APLICACIONES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LAS BENZODIACEPINAS

 

Los principales efectos de las benzodiacepinas son:

  •  Reducción de la ansiedad y de la agresividad.
  •  Inducción del sueño y sedación.
  •  Reducción del tono muscular y de la coordinación.
  •  Efecto anticonvulsionante.
  •  Amnesia anterógrada.

 

Reducción de la ansiedad y de la agresividad

 

Las benzodiacepinas muestran efectos ansiolíticos en pruebas con animales, como se ha descrito anteriormente, y además tienen un marcado efecto «amansador», permitiendo un manejo más fácil de los animales.(Este efecto depende de la especie. Los gatos, por ejemplo, se vuelven más excitables. Un colega de uno de los autores tuvo ocasión de comprobarlo cuando intentaba sedar a un tigre en el zoológico de Baltimore.) Si se administran al miembro dominante de una pareja de animales (p. ej., ratones o monos) alojados en la misma jaula, las benzodiacepinas reducen el número de ataques por parte del individuo dominante e incrementan el número de ataques sufridos por este. Con la única posible excepción del alprazolam (v. tabla 43.1), estos agentes farmacológicos no tienen efectos antidepresivos.

Las benzodiacepinas pueden producir paradójicamente un incremento de la irritabilidad y de la agresividad en algunos individuos. Este aspecto es especialmente pronunciado en el caso del fármaco de acción ultracorta triazolam (lo que condujo a su retirada en el Reino Unido y en algunos otros países) y es, en general, más frecuente con los compuestos de acción corta. Se trata, probablemente, de una manifestación del síndrome de abstinencia de benzodiacepinas, que se registra con todos estos fármacos , pero que es más agudo con fármacos cuya acción desaparece rápidamente.

 

Las benzodiacepinas se utilizan hoy en día principalmente en el tratamiento de los estados agudos de ansiedad.

Inducción del sueño y sedación

Las benzodiacepinas reducen el tiempo que se tarda en conciliar el sueño e incrementan la duración total del mismo, aunque este último efecto se registra solo en sujetos que normalmente duermen menos de 6 h cada noche. Con agentes de acción breve (p. ej., zolpidem o temacepam), puede evitarse un marcado efecto de resaca al despertar.

Sobre la base de mediciones electroencefalográficas, es posible identificar varios niveles de sueño. Resultan de especial importancia desde el punto de vista psicológico la fase del sueño caracterizada por movimientos rápidos de los ojos (REM), que se asocia a la ensoñación, y la fase de onda lenta, que se corresponde con el nivel más profundo de sueño cuando el índice metabólico y la secreción suprarrenal de glucocorticoides están en su nivel más bajo y la secreción de hormona del crecimiento en su punto más alto .

La mayoría de los fármacos hipnóticos reducen la proporción de sueño REM, aunque las benzodiacepinas afectan a esta fase del sueño en menor medida que otros hipnóticos, y el zolpidem menos que ningún otro.

La interrupción artificial del sueño REM provoca irritabilidad y ansiedad, incluso si la cantidad total de sueño no se ve reducida y, al final de este tipo de experimento, el sueño REM perdido se recupera por un incremento de rebote. El mismo efecto de rebote en el sueño REM se observa al final de un período de administración de benzodiacepinas u otros hipnóticos. La proporción de la fase del sueño de ondas lentas se ve reducida de manera marcada por las benzodiacepinas, aunque la secreción de hormona del crecimiento no resulta afectada.

Nota SCOTTxRT. si estas estudiando, evita benzodiacepinas como el Alprazolam, pues es en la fase REM donde el conocimiento, y la memoria se consolidan. (ver neuroplasticidad)

La figura 43.2 muestra la mejora de los índices subjetivos de calidad del sueño producidos por una benzodiacepina y la disminución del efecto de rebote al final de un período de 32 semanas de tratamiento farmacológico. Cabe destacar que, aunque la tolerancia a efectos objetivos como la reducción de la latencia de sueño se produce al cabo de pocos días, esto no resulta evidente en los índices subjetivos.

No obstante, en la actualidad las benzodiacepinas se recomiendan solo para tratamientos cortos del insomnio. Su uso continuado durante 1-2 semanas da lugar al desarrollo de tolerancia y la interrupción del tratamiento puede provocar insomnio de rebote y síndrome de abstinencia .

Las benzodiacepinas se utilizan asimismo como premedicación antes de la cirugía (médica o dental). En tales circunstancias sus efectos ansiolíticos, sedantes y amnésicos pueden resultar beneficiosos. El midazolam intravenoso puede utilizarse durante la inducción de la anestesia .

 

Reducción del tono muscular

Las benzodiacepinas reducen el tono muscular por acción central sobre los receptores GABAA, fundamentalmente en la médula espinal.

En el ser humano, el incremento del tono muscular es un aspecto frecuente de los estados de ansiedad y puede contribuir a la aparición de molestias y dolores, incluida la cefalea, que a menudo afecta a los pacientes con ansiedad. Por consiguiente, el efecto relajante de las benzodiacepinas resulta útil desde el punto de vista clínico. Parece posible que se produzca una reducción del tono muscular sin una pérdida apreciable de coordinación. Así y todo, con la administración intravenosa en la anestesia y en caso de sobredosis por adicción a estos fármacos, puede producirse una obstrucción de las vías respiratorias.

 

Efectos anticonvulsionantes

Todas las benzodiacepinas tienen actividad anticonvulsionante en las pruebas llevadas a cabo en animales de experimentación.

Su eficacia es alta frente a convulsiones inducidas por agentes químicos, como el pentilenetetrazol, la bicuculina y otros fármacos similares que actúan por bloqueo de los receptores GABAA, pero dicha eficacia es menor frente a convulsiones inducidas eléctricamente.

El clonazepam se utiliza para tratar la epilepsia , así como el diazepam, que se administra por vía rectal a niños con convulsiones agudas y por vía intravenosa para controlar las convulsiones que suponen una amenaza para la vida en el estado epiléptico. Se desarrolla tolerancia frente a la acción anticonvulsionante de las benzodiacepinas.

Amnesia anterógrada

Las benzodiacepinas impiden el recuerdo de acontecimientos vividos mientras se estaba bajo sus efectos, un aspecto no observado en el caso de otros depresores del SNC. Esto permite la realización de procedimientos invasivos o quirúrgicos menores, sin que tales actuaciones dejen un recuerdo desagradable en la memoria. En este sentido, el flunitrazepam (Rohypnol, Gamma hydroxybutyrate — GHB — )tiene mala fama por haberse utilizado en casos de agresión sexual pues, con frecuencia, las víctimas no pueden recordar exactamente lo sucedido durante el ataque.

Se considera que la amnesia se debe a que las benzodiacepinas se unen a los receptores GABAA existentes en la subunidad a5.

Los ratones defectivos para a5 muestran un fenotipo de memoria y aprendizaje incrementados. Esto aumenta las posibilidades de que un agonista inverso selectivo para la subunidad a5 sea potenciador de la memoria.

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¿EXISTE UN MEDIADOR ENDÓGENO SIMILAR A LAS BENZODIACEPINAS?

A pesar de los considerables esfuerzos realizados en el campo científico, sigue sin encontrarse respuesta a la pregunta de si existen o no ligandos endógenos para los receptores de benzodiacepinas cuya función sea regular la acción del GABA.

Para apoyar la opinión de que debe existir una activación simultánea del receptor de benzodiacepinas por parte de ligandos endógenos, se cita con frecuencia que el antagonista flumacenilo produce respuestas tanto in vivo como in vitro en ausencia de cualquier benzodiacepina exógena. Aunque el flumacenilo fue descrito en origen como un antagonista neutro , es posible, sin embargo, que tenga actividad agonista o agonista inversa sobre los subtipos del receptor GABAA (dependiendo de la presencia de la subunidad a) o en algunos trastornos patológicos en los que los receptores GABAA resultan modificados.

Se han aislado diversas moléculas que actúan sobre los receptores de benzodiacepinas, entre ellas las b-carbolinas (p. ej., etil-b-carbolina-3- carboxilato, bCCE), relacionadas desde el punto de vista estructural con el triptófano, y el inhibidor de la fijación del diacepam, un péptido de 10 kDa. Queda abierta la cuestión de si estas moléculas existen en el cerebro o se generan durante los procedimientos experimentales necesarios para su extracción del tejido. Resulta interesante destacar que tanto el bCCE como el inhibidor de la fijación del diazepam tienen un efecto contrario al de las benzodiacepinas, es decir, son agonistas inversos e inhiben la apertura del canal de cloruro por parte del GABAy, en animales, tienen efectos ansiogénicos y proconvulsionantes. Asimismo, se ha sugerido que las propias benzodiacepinas pueden estar presentes de manera natural en el cerebro, si bien no se ha esclarecido el origen de estos compuestos ni cómo se produce su biosíntesis. En la actualidad, no existe acuerdo general sobre la naturaleza y la función de ligandos endógenos para el receptor de benzodiacepinas. Otros posibles moduladores endógenos de los receptores GABAA son los metabolitos esteroideos, si bien estos se unen a un sitio diferente que las benzodiacepinas.