Metadona ¿opioide libre de neurotoxicidad?

La metadona es un analgésico opioide potente a menudo se ha utilizado para la rotación opioide en pacientes que han desarrollado neurotoxicidad a otros opioides. Su bajo costo, efecto analgésico en el dolor neuropático y larga duración de acción, lo han llevado a una creciente utilización como opioide de primera línea en el manejo de dolor oncológico.

La metadona es un agonista del receptor opioide mu y antagonista del receptor N- metil-D-aspartato (NMDA); éste último mecanismo de acción en los receptores NMDA ofrece la ventaja de desempeñar un papel en la disminución de la tolerancia a los opioides con efecto analgésico adicional. Se la considerado un fármaco seguro con la errónea idea de que no posee propiedades neurotóxicas.

Los efectos adversos de neurotoxicidad desarrolladas con el uso crónico de opioides tales como hiperalgesia, alodinia, mioclonías, delirium y convulsiones, son asociadas a sus metabolitos activos; por ejemplo, los metabolitos glucurónidos de la morfina y la hidromorfona tienen efectos neuroexcitatorios. En el caso de la metadona, ésta no posee metabolitos activos, y al tener actividad en el bloqueo de receptores NMDA le confiere un mecanismo protector de neurotoxicidad en la mayoría de las revisiones de la literatura.

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La metadona es un opioide sintético, mezcla racémica de dos estereoisómeros, levógiro (R-) y dextrógiro (S-). El isómero R es un agonista del receptor mu, y ambos isómeros son antagonistas del receptor de NMDA. La metadona es altamente lipofílica con adecuada absorción por todas las vías de administración. Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente 80%. Tiene un corta fase de distribución sérica (2-3 horas), seguida por una fase de eliminación lenta con unión a glicoproteínas. La administración de dosis repetidas de metadona es acumulada en tejido adiposo, convirtiéndose en un reservorio del fármaco. La metadona no tiene metabolitos activos conocidos, y es sobre todo excretada por heces, por lo que el ajuste de dosis en falla renal no es necesaria.

La actividad antagonista del receptor de NMDA ha sido reportada como una propiedad que atenúa los efectos neuroexcitadores de los opioides, por lo que ha convertido a la metadona en un excelente fármaco de elección para la rotación de opioides y tratamiento de dolor neuropático.

Existen teorías que afirman que el desarrollo de mioclonías inducidas por opioides es debido a la activación de receptores neuroexcitadores, como NMDA y receptores delta. Los agonistas de receptores delta han demostrado que provocan mioclonías. Estudios muestran que el agonismo selectivo de receptores mu incrementa la respuesta post-sináptica de los receptores NMDA mediada por glutamato, lo que evidencia la importancia del antagonismo NMDA en la atenuación de los efectos excitatorios de los opioides.

 

En el caso de metadona, sin embargo, las mioclonías pueden desarrollarse cuando los efectos antagónicos de los receptores NMDA son superados por su mecanismo neuroexcitatorio. Dado que la metadona tiene una amplia afinidad por el receptor opioide delta, las mioclonías también pueden ser mediadas a través de este receptor.

Los casos reportados sobre neurotoxicidad por metadona describen la asociación de mioclonías los siguientes factores:

  1.  Vía parenteral de administración.
  2.  Dosis elevadas de metadona.
  3.  Susceptibilidad del individuo (utilización de opioide previo con desarrollo de neurotoxicidad).
  4.  Asociación a fármacos que producen extrapiramidalismo.

 

La vía parenteral puede predisponer a los pacientes a efectos neuroexitatorios más que la vía enteral debido a la omisión del metabolismo de primer paso, lo que resulta en un nivel plasmático más rápido y elevado, resultando en efecto de dosis de carga en el líquido cefalorraquídeo, con saturación de receptores NMDA y receptores delta.

La activación del receptor de NMDA inicia una variedad de procesos intracelulares que conducen a una serie de cambios plásticos neuronales tales como un aumento prolongado en la excitabilidad neuronal, que conduce a un bucle de retroalimentación positiva. Este proceso intracelular se describe en la literatura principalmente con el desarrollo de hiperalgesia también puede explicar el mecanismo de mioclonías.

El antecedente de neurotoxicidad previo al uso de metadona plantea cuestión acerca de si la exposición previa a otros opioides que requiere la rotación opioide puede sensibilizar a los pacientes y hacerlos más propensos a los efectos adversos neuroexcitadores con metadona. Debido a que la metadona oral está siendo utilizada como un agente de primera línea en los últimos años, se necesitan investigaciones futuras para evaluar si se sigue produciendo mioclonías en pacientes que no han sido expuestos a otros opioides frente a aquellos donde se ha requerido la conversión a metadona a dosis elevadas vía parenteral.

Factores de confusión potenciales de desarrollo de mioclonías incluyen los efectos secundarios extrapiramidales de los bloqueadores de la dopamina y la encefalopatía. Los bloqueadores de dopamina son comúnmente utilizados en los cuidados paliativos para tratar las náuseas y el delirium; los reportes de caso de la literatura fueron asociados a uso asociado de metadona con haloperidol u otro antipsicótico, y resolvieron son el retiro del agonista dopaminérgico, lo que muestra que debe utilizarse con cautela esta asociación de fármacos.

En conclusión, pocos son los reportes de casos y la literatura que describen los efectos neurotóxicos de metadona, sin embargo, los reportes de casos asociados al inicio de metadona con aparición de mioclonías, y en algunos casos de encefalitis, demuestran que no es opioide libre de toxicidad, por lo que el reporte de nuevos casos de metadona y neurotoxicidad en pacientes donde éste opioide constituye la primer línea de tratamiento de dolor sustentaría la evidencia existente.

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Origen: Departamento de Medicina del Dolor y Paliativa – INCMNSZ

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