Fármacos que actúan en el sistema endocrino.

RECEPTORES DE HORMONAS

Todas las hormonas conocidas y los fármacos que las simulan actúan a través de uno de dos sistemas básicos de receptores: los asociados con la membrana y los intracelulares

 

  1. Receptores asociados con la membrana
  • Los receptores relacionados con la membrana unen a las hormonas hidrofilicas (que penetran mal la membrana plasmática), como insulina, hormona adrenocorticotropica (ACTH) y epinefrina, fuera de la célula.
  • Los receptores relacionados con la membrana trasmiten señales al interior de la célula por una diversidad de mecanismos de “segundos mensajeros” que incluyen los siguientes:
  • Cambios en el mono fosfato de adenosina cíclico (AMPc) o el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) causados por modificación de la actividad de sus respectivas ciclasas.
  • Aumento del recambio de fosfoinositidos por mayor actividad de fosfoinositidos cinasa.
  • Cambios en el Ca 2+ intracelular por su acción sobre las reservas intracelulares o los canales de ca2+ de la membrana.
  • Cambios en los iones intracelulares por su acción sobre canales específicos, que incluyen los de Na+, Ca2+, K+, Cl-.
  • La mayor fosforilación de la tirosina sobre proteínas especificas por la acción de las tirosinas cinasas.

 

  1. Receptores Intracelulares
  • Los receptores intracelulares se unen a las hormonas hidrofóbicas (que penetran con facilidad la membrana plasmática), como cortisol, retinol y estrógenos dentro de la célula, ya sea en el citoplasma o el núcleo.
  • Los receptores intracelulares regulan la velocidad de transcripción de genes diana específicos para cambiar las concentraciones de proteínas celulares.

II HIPOTALAMO

  1. Agentes que afectan a la hormona del crecimiento.
  • Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH).
  • La GNRH es un péptido activo de 44 aminoácidos producidos por el hipotálamo dentro del núcleo arqueado.
  • La GHRH se une a receptores de membrana especifico de GHRH en los somatotropos hipofisarios.
  • La GHRH produce aumento rápido de la hormona de crecimiento sérica (somatotropina) con elevada especificidad.
  • Un análogo de GHRH constituido por sus 24 aminoácidos terminales, la sermorelina, estuvo disponible para usarse en el diagnóstico de la capacidad de respuesta hipofisaria y la correspondiente de secreción de hormona de crecimiento, pero se retiró del mercado de EUA.
  • La secreción de GHRH de núcleo arqueado también es regulada por “secretagogos de GH” a través de un receptor de secretagogos de GH único, que en la actualidad se conoce como receptor de la ghrelina, un péptido secretado por el estómago en respuesta al ayuno. La ghrelina también estimula el apetito.

 

  1. Hormona inhibidora de la secreción de somatotropina (SST, somatostatina)
  • La SST tiene dos formas, un péptido de 14 aminoácidos y uno de 28, que se producen por protolisis diferencial del mismo precursor. Estos péptidos se producen en el hipotálamo y otras zonas del encéfalo, así como por las células D del páncreas y otras del sistema gastrointestinal (GI).
  • La SST se une a receptores específicos de somatostatina de la membrana plasmática en los tejidos diana.
  • Se expresan al menos cinco isoformas diferentes de somatostatina (SSTR1 a SSTR5) con diferencias en su distribución tisular.
  • La somatostatina inhibe la secreción de hormona de crecimiento y hormona estimulante del tiroides (TSH) por la hipófisis, y la de glucagón e insulina por el páncreas. La somatostatina también inhibe la secreción de varios péptidos intestinales, como el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y la gastrina, y la proliferación de muchos tipos celulares. También inhibe la secreción de hormonas vasodilatadoras, en especial, dentro del intestino.
  • Octreotido es un análogo octapeptidico de SST disponible para su uso en Estados Unidos. Se administra por vía subcutánea (SC), intramuscular (IM), o intravenosa (IV)
  • El octreótido se usa para tratar la acromegalia; la diarrea grave relacionada con estados de hipersecreción, como los tumores secretores de VIP (VIPoma); gastrinoma; glucagonoma; la hemorragia de varices esofágicas y tubo digestivo alto; y los adenomas secretores de TSH.
  • El lanreótido es un análogo de somatostatina de acción prolongada con aprobación para usarse en el tratamiento de la acromegalia.
  • Los efectos adversos del octreótido incluyen náusea, cólico y mayor formación de cálculos biliares. Se han asociado tanto hipo como hiperglucemia después de su uso.

B,. Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y sus análogos.

  1. La GnRH endógena es un péptido de 10 aminoácidos secretado en el área pre óptica del hipotálamo. Se une a receptores específicos en los gonadotropos hipofisarios.
  2. La administración pulsátil de agonistas de GnRH o a corto plazo (cada 1 a 4h) aumenta la síntesis y secreción tanto de hormona luteinizante (LH) como de hormona foliculoestimulante (FSH), lo que ocurre por regulación de la función del eje hipotálamo – hopofisis – gonada.
  3. La administración de GnRH crónica (a diario por 2 a 4 semanas) inhibe la secreción tanto de LH como de FSH por disminución de numero de receptores de GnRH.
  4. Los análogos de GnRH tienen dos usos principales.
    1. Castración química, por su administración crónica, útil en el tratamiento de canceres hormono-dependientes, como el de la próstata y el mamario, e hiperplasias, como endometriosis y fibromas.
    2. El tratamiento de la esterilidad requiere su administración pulsátil para estimular la secreción de FSH y LH.
  5. Los efectos adversos incluyen un empeoramiento transitorio de los síntomas, rubor e inducción de quistes ováricos en los primeros meses del tratamiento a largo plazo.
  6. Análogos de GnRH
    1. Clorhidrato o acetato de gonadorelina
      1. Decapeptido idéntico en su secuencia a la GnRH endógena.
      2. Se usa la forma de clorhidrato en el diagnóstico del hipogonadismo; la forma de acetato se usa para el tratamiento de la esterilidad.
    2. Acetato de nafarelina
      1. El acetato de nafarelina es un decapeptido sintético de GnRH con modificación de un aminoácido, casi 200 veces más potente que GnRH y se administra por nebulización nasal.
      2. La nafarelina se usa para el tratamiento de la endometriosis y la pubertad precoz central.
    3. Triptorelina, un decapéptido más potente que la GnRH.
    4. Goserelina
      1. El acetato de goserelina contiene dos aminoácidos sustitutos que aumentan su semivida, en comparación con la GnRH endógena.
      2. Este péptido se inyecta en solución IV o por vía SC, o se administra como implante de acción prolongada. La semivida del péptido es aproximadamente de 10 a 20 minutos después de la administración IV y 30 a 60 minutos después de la inyección SC. La eficacia terapéutica del implante es de 28 días.
    5. Acetato de leuprolida
      1. El acetato de leuprolida es un análogo sintético de GnRH de 9 aminoácidos con mayor potencia.
      2. La leuprolida se administra por vía parenteral y se dispone de un preparado de liberación controlada de acción prolongada (hasta por 6 meses).
  • Es posible utilizar el acetato de leuprolida para tratar cáncer de próstata, hipertrofia prostática, cáncer mamario, endometriosis y fibromas.
  1. La histrelina es un análogo no peptídico de GnRH; por implante se provee el fármaco continuamente durante 1 año.
  2. Antagonistas de GnRH
    1. Cetrorelix, ganirelix y degarelix constituyen una clase de análogos de GnRH que actúam como antagonistas puros; no causan secreción súbita de testosterona o estradiol al iniciar al tratamiento.
    2. Todos son decapeptidos y se administran por vía SC o IM.
  • Una ventaja de los antagonistas de GnRH sobre los agonistas de la GnRH (p. ej., leuprolida) es una disminución en el ciclo del tratamiento de la fecundidad requerido de varias semanas (p. ej., 3 semanas con leuprolida) a sólo varios días. En segundo lugar, los efectos de los antagonistas de GnRH se inician y revierten rápido, lo que permite el retorno de la función hipofisaria a la basal dentro de 1 a 4 días después de la suspensión abrupta del fármaco.
  1. Estos fármacos se usan como parte de un procedimiento de tecnología de la reproducción asistida para la endometriosis y la hiperplasia prostática. El degarelix tiene aprobación de uso para el cáncer de próstata avanzado.
  2. Factores de liberación de prolactina (PRF) y de inhibición de prolactina (PIF). La secreción de prolactina de la hipófisis es contralada por su inhibición (mediada por PIF, que es la dopamina) y estimulación (mediada por PRF)
  3. PRF
  4. Se han identificado varios péptidos, incluida la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que aumentan la síntesis y secreción de prolactina en el hipotálamo y la placenta; sin embargo, no se ha definido su papel fisiológico.
  5. Los fármacos que disminuyen la actividad dopaminergica en el sistema nervioso central (SNC) causan aumento en la secreción de prolactina, como los antagonistas de dopamina, e incluyen.
  6. Antipsicóticos, como la clorpromacina y el haloperidol.
  7. Antidepresivos, como la imipramina.

iii. Ansiolíticos, incluido el diazepam.

  1. Varias hormonas también estimulan la secreción de prolactina, e incluyen testosterona, estrógenos, TRH y VIP.
  2. Los fármacos que promueven la secreción la secreción de prolactina se usan para tratar el fracaso en la lactancia.

2.PIF

  1. Se puede producir la inhibición de la secreción de prolactina mediante varios agonistas de dopamina.
  2. La bromocriptina que actúa como agonista de receptores D2 de dopamina y antagonista de receptores D1.
  3. La cabergolina es un agonista potente de receptores D2 con mayor selectividad. Es más eficaz para disminuir la hiperprolactinemia que la bromocriptina y tiene una semivida prolongada, que permite su dosificación dos veces por semana.
  4. Los usos terapéuticos de estos agentes incluyen la inhibición de la secreción de prolactina en la amenorrea, galactorrea y los tumores secretores de prolactina; la corrección de la esterilidad femenina secundaria a hiperprolactiniemia, y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
  5. Hormona liberadora de corticitropina (CRH), corticorelina
  6. La CRH es un péptido de 41 aminoacidos que se encuentra en el hipotálamo y el intestino; se dispone de un péptido recombinante, la corticorelina, para uso diagnóstico.
  7. La CRH estimula la síntesis de ACTH y la secreción en los corticotropos hipofisarios por su unión a receptores de membrana específicos.
  8. La CRH está sujeta a una proteólisis rápida; se debe administrar IV.
  9. La corticorelina se usa para el diagnóstico, en la discriminación entre fuentes hipofisarias ectópicas de producción ACTH y para diferenciar entre enfermedades hipotálamo, hipofisarias o suprarrenales primarias
  10. Hormona liberadora de tirotropina.
  11. La TRH es un tripeptido (Glu-His-Pro) que se encuentra en el hipotálamo y otras localizaciones encefálicas.
  12. La TRH se una a receptores de membrana específicos y estimula la secreción de TSH por la hipófisis e induce la secreción de prolactina.
  13. La TRH ya no está disponible en Estados Unidos.