La depresión es una enfermedad psiquiátrica extraordinariamente frecuente, para la que se han propuesto varias teorías neuroquímicas y en cuyo tratamiento se utiliza la correspondiente variedad de fármacos.
Se trata de un campo liderado por el tratamiento empírico, mientras que el conocimiento de sus mecanismos
tiende a situarse a distancia, debido en parte a que los modelos animales no pueden reproducir el cambio del estado de ánimo que define la enfermedad humana.
El siguiente video es bueno para entender la parte “psicológica”, pero es bastante deficiente en la parte bioquímica. Si tienes poco tiempo te recomiendo saltarte al segundo.
Los síntomas emocionales son:
Estado de ánimo deprimido, meditación excesiva sobre pensamientos negativos, desdicha, apatía y pesimismo.Los síntomas biológicos son:
- “>Pensamiento y acción lentos.
- Pérdida de la libido.
- Trastornos del sueño y pérdida de apetito.
Existen dos tipos distintos de síndrome depresivo, la depresión unipolar, en la que las oscilaciones del estado de ánimo se producen siempre en la misma dirección, y el trastorno bipolar, en el que la depresión alterna con la manía. En muchos aspectos, la manía es exactamente opuesta a la depresión, con exuberancia, entusiasmo exagerado y exceso de confianza en sí mismo acompañados de acciones impulsivas, unos signos que a menudo se combinan con irritabilidad, impaciencia y agresividad y, a veces, con delirios de grandiosidad de tipo napoleónico.
Como sucede en la depresión, el estado de ánimo y las acciones no se corresponden con las circunstancias.
La depresión unipolar suele ser no familiar (75% de los casos).
Se asocia claramente a acontecimientos vitales estresantes y suele ir acompañada de síntomas de ansiedad y agitación; este tipo se llama a veces depresión reactiva. Otros pacientes (alrededor del 25%) muestran un patrón familiar, no relacionado con factores estresantes externos obvios y con una sintomatología algo distinta (depresión endógena). Esta distinción se establece clínicamente, pero no hay pruebas convincentes de que los antidepresivos ofrezcan una selectividad significativa entre ambos cuadros.
El trastorno bipolar, que suele manifestarse en las primeras fases de la vida adulta, es menos frecuente y corresponde a un cuadro oscilante entre la depresión y la manía de varias semanas de duración. En ocasiones, es difícil diferenciar la depresión bipolar leve de la depresión unipolar. Asimismo, los episodios maníacos bipolares se confunden a veces con episodios de psicosis . En estos casos existe una notable tendencia hereditaria, pero por el momento no se han identificado genes concretos en los estudios de vinculación genética de las familias afectadas ni en las comparaciones entre personas afectadas y no afectadas.
La depresión no puede ser atribuida a una alteración de la actividad neuronal en una determinada región del encéfalo.
Estudios de imagen encefálica han puesto de manifiesto que la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo pueden verse implicados en diferentes componentes de este tipo de
trastornos.
TEORÍAS SOBRE LA DEPRESIÓN
TEORÍA MONOAMINÉRGICA
La principal teoría bioquímica acerca de la depresión es la hipótesis monoaminérgica, propuesta por Schildkraut en 1965 y, según la cual, la depresión se debe a una deficiencia funcional de los transmisoresmonoaminérgicos, noradrenalina y 5-hidroxitriptamina (5-HT), en determinadas regiones del encéfalo, mientras que la manía es consecuencia de un exceso funcional.
Algunas revisiones de la evolución de esta teoría pueden consultarse en Maes y Meltzer (1995) y Manji et al. (2001).
Se ruega que si ves el vídeo, no dejes de leer el texto que viene a continuación, teniendo especial cuidado, a lo marcado en negrita.
La hipótesis monoaminérgica se desarrolló en un principio a partir de las asociaciones observadas entre los efectos clínicos de varios fármacos capaces de aliviar los síntomas de la depresión y sus efectos neuroquímicos conocidos sobre la transmisión monoaminérgica cerebral. Los datos farmacológicos que se resumen en la tabla 46.1 apoyan, en general, la hipótesis monoaminérgica, aunque también revelan varias anomalías.
Los intentos de obtener pruebas más concluyentes mediante el estudio del metabolismo de las monoaminas en los pacientes deprimidos o con la medición post mortem de las variaciones del número de receptores de monoaminas en el tejido encefálico proporcionan resultados inconstantes y contradictorios, y la interpretación de estos estudios suele ser problemática porque las alteraciones descritas tampoco son específicas de la depresión. De igual forma, el estudio de las pruebas funcionales de actividad de las vías monoaminérgicas conocidas (p. ej., las que controlan la liberación de hormonas hipofisarias) en los pacientes deprimidos no aporta resultados concluyentes.
Las pruebas farmacológicas no permiten establecer una distinción clara entre las teorías de la noradrenalina y la 5-HT.
Desde el punto de vista clínico, parece que la eficacia de los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y de la recaptación de 5-HT es similar , si bien un paciente dado puede responder mejor a uno u otro tipo.
Otros datos que respaldan la teoría monoaminérgica es que los fármacos de los que se sabe que bloquean la síntesis de noradrenalina o de 5-HT revierten de forma coherente los efectos de los fármacos antidepresivos que actúan selectivamente sobre estos dos sistemas transmisores (v. tabla 46.1).
Cualquier teoría sobre la depresión ha de tener en cuenta el hecho de que los efectos neuroquímicos directos de los antidepresivos son muy rápidos (minutos a horas), mientras que sus efectos antidepresivos tardan semanas en aparecer. Esta situación es similar a la que ocurre en relación con los antipsicóticos y algunos ansiolíticos e indica que los responsables de la mejoría clínica son más las adaptaciones del encéfalo que el efecto primario del compuesto.
Más que pensar en la deficiencia de monoaminas como causa directa de las variaciones de la actividad de las neuronas supuestamente «felices» o «tristes» del encéfalo, quizá sería mejor pensar en las monoaminas como reguladores de unos efectos tróficos a largo plazo, cuya evolución temporal es paralela a los cambios del estado de ánimo.
La mejora de las técnicas neurorradiológicas para estudiar la función de los neurotransmisores en el cerebro humano vivo, permitirá mejorar nuestros conocimientos sobre las causas de la depresión y sobre el modo en el que los fármacos pueden aliviarla.
MECANISMOS NEUROENDOCRINOS
Se han realizado diversos intentos para demostrar una deficiencia funcional de la vía monoaminérgica en los pacientes deprimidos. Las neuronas hipotalámicas responsables de la función de la hipófisis reciben impulsos noradrenérgicos y mediados por la 5-HT, que controlan la descarga de estas células. Las células del hipotálamo liberan corticoliberina (Hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRH)), que estimula la secreción de corticotropina (ACTH) por las células hipofisarias, que, a su vez, rige la secreción de cortisol.
La concentración plasmática de este último suele ser alta en los pacientes deprimidos y no responde con un descenso normal a la administración de glucocorticoides sintéticos como la dexametasona, lo que constituye la base de una prueba clínica, la prueba de supresión con dexametasona (utilizada también en el diagnóstico del síndrome de Cushing). También se alteran otras hormonas en el plasma. Por ejemplo, la concentración de hormona del crecimiento es menor y la de prolactina, mayor. Aunque estas alteraciones son compatibles con una deficiencia de la transmisión monoaminérgica, no son específicas de la depresión.
Las situaciones de estrés provocan hiperactividad en el núcleo C1 del bulbo raquídeo, desde donde se envían terminales axónicos al núcleo paraventricular del hipotálamo que estimulan la producción de CRH. Se activa de esa forma el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, lo que ocasiona un aumento de la producción de ACTH y, consiguientemente, de cortisol.
La CRH se encuentra ampliamente distribuida en el encéfalo y produce efectos sobre el comportamiento distintos de sus funciones endocrinas. Al inyectarse en el encéfalo de animales de experimentación, simula algunos de los efectos de la depresión en el ser humano, tales como la disminución de la actividad, la pérdida del apetito y el aumento de los signos de ansiedad. Además, en los pacientes deprimidos existe una concentración alta de CRH en el encéfalo y en el LCR. Por tanto, la depresión podría asociarse a una hiperfunción de CRH, además de a una hipofunción de monoaminas (Holsboer, 1999). Los niveles elevados de CRH se asocian a estrés y, en muchos casos, la depresión es precedida por episodios de estrés crónico.
NEUROPLASTICIDAD Y EFECTOS TRÓFICOS
Se ha planteado la hipótesis de que concentraciones bajas de Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) o la disfunción de su receptor, TrkB, desempeñan una función significativa en la patología de esta alteración. El comportamiento depresivo se asocia a menudo a una reducción de la expresión de BDNF, dándose el caso de que el tratamiento con antidepresivos eleva la concentración de este factor.
Los cambios en la neurotransmisión glutamatérgica también pueden estar implicados en la depresión. Quienes padecen depresión muestran concentraciones elevadas de glutamato en la corteza. Es posible que el tratamiento con antidepresivos reduzca la liberación de glutamato y atenúe la función del receptor de NMDA. Los efectos de los antidepresivos sobre la potenciación a largo plazo inducida por la actividad en las sinapsis glutamatérgicas del hipocampo resultan complejos. De hecho, se han observado tanto depresión como facilitación, y tales efectos pueden generarse cuando se procede a una administración aguda de antidepresivos, lo que cuestiona la relevancia de la respuesta terapéutica.
Otro punto de vista (v. Charney y Manji, 2004; Duman, 2004; Racan y Popoli, 2008) se centra en el hecho de que la depresión mayor se asocia a la pérdida neuronal en el hipocampo y la corteza prefrontal, y los antidepresivos de distintos tipos actúan mediante la inhibición e incluso la reversión de esta pérdida al estimular la neurogénesis.
La neurogénesis , o formación de nuevas neuronas a partir de células madre precursoras, tiene lugar en un grado importante en el hipocampo adulto y posiblemente en otras regiones del cerebro, lo que contradice la antigua creencia de que solo se produce durante el desarrollo cerebral.
Esta idea tan sorprendente se basa en varias líneas de estudio:
- Los estudios radiológicos y post mortem del encéfalo muestran un aumento ventricular y una retracción del hipocampo y la corteza prefrontal en los pacientes deprimidos, con pérdida de neuronas y glía. Los estudios radiológicos funcionales muestran una menor actividad funcional en estas regiones.
- En los animales, el estrés crónico de diversos tipos o la administración de glucocorticoides produce este mismo efecto, imitando el aumento de secreción de cortisol que se produce en la depresión humana. Una secreción excesiva de glucocorticoides en las personas (síndrome de Cushing ) suele causar depresión.
- En animales experimentales, los fármacos antidepresivos u otros tratamientos como el electrochoque (v. apartado «Tratamientos de estimulación cerebral» más adelante), estimulan la neurogénesis en estas regiones y (al igual que sucede en las personas) recuperan la actividad funcional. Impedir la neurogénesis en el hipocampo anula los efectos conductuales de los antidepresivos en las ratas (Santarelli et al., 2003).
- La 5-HT y la noradrenalina, cuyas acciones son potenciadas por muchos antidepresivos, estimulan la neurogénesis, probablemente por medio de la activación de los receptores 5-HT1A y los receptores a1A-adrenérgicos, respectivamente. Este efecto puede estar mediado por el BDNF.
- También se ha demostrado que el ejercicio favorece la neurogénesis en animales y que resulta eficaz en algunos pacientes con depresión leve o moderada.
La figura 46.1 resume los posibles mecanismos implicados. Se debe destacar que estas hipótesis distan mucho de estar demostradas, pero el diagrama resalta los cambios que se han producido en este terreno desde que se formuló la hipótesis monoaminérgica, lo que sugiere que pueden existir varias dianas para la siguiente generación de fármacos antidepresivos.2
Los cínicos pueden creer que estos mecanismos en los que el glutamato, los factores neurotróficos, las monoaminas y los glucocorticoides interactúan para controlar la muerte neuronal, su supervivencia y su plasticidad, están siendo invocados con gran alegría como responsables de casi todos los trastornos neurológicos y psiquiátricos que se puede imaginar, desde el ictus hasta la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia. ¿Nos hemos perdido algo?, pueden preguntarse, ¿o son estas enfermedades básicamente lo mismo? Y si lo son, ¿por qué sus efectos son tan distintos? ¿Es esto solo una confusión científica o realmente esta convergencia mecanicista nos indica que están implicados algunos principios fundamentales de la organización neuronal? Por supuesto, carecemos de una respuesta, pero se trata de un campo que se debe seguir valorando.
