Acoplamiento receptor-efector y mecanismos de acción.
Los receptores histamínicos son los que se acoplan a la proteína G (GPCR) (Leurs et al., 2009); Haas et al., 2008; Thurmond et al., 2008) (cuadro 32-1).
Los receptores H1 se acoplan a Gq/11 y activan la vía de PLC-IP3-Ca2+ y sus muchas secuelas posibles que incluyen la activación de PKC, enzimas dependientes de Ca2+-calmodulina (eNOS y varias proteínas cinasas), y PLA2.
Los receptores H2 se ligan con Gs para activar la vía de adenililciclasa-AMP cíclico-PKA, en tanto que los receptores H3 y H4 se acoplan con Gi/o para inhibir la adenililciclasa y disminuir el AMP cíclico celular. La activación de los receptores H3 también activa a la MAP cinasa e inhibe al intercambiador de Na+/H+, y la activación de los receptores H4 moviliza el Ca2+ almacenado en algunas células (Leurs et al., 2009; Haas et al., 2008; Thurmond et al., 2008; Esbenshade et al., 2008). Con la información mencionada se puede anticipar la reacción de una célula a la histamina, al conocer la expresión celular de los subtipos del receptor H y datos de las funciones diferenciadas de un tipo celular particular. Por supuesto, en el contexto fisiológico, una célula está expuesta a muy diversas hormonas en forma simultánea y pueden acaecer interacciones significativas entre las vías de señalización como el intercambio Gq→ Gs descrito en diversos sistemas (Meszaros et al., 2000).
Además, la expresión diferencial de los subtipos del receptor H en células vecinas y las sensibilidades desiguales de las vías de respuesta del receptor-efector H pueden originar respuestas celulares “paralelas” y a la vez contrarias que se presenten simultáneamente, lo cual complica la interpretación de la respuesta general de un tejido. Por ejemplo, la activación de los receptores H1 en el endotelio vascular estimula la vía de movilización de Ca2+ (Gq-PLC-IP3) que activa eNOS para producir óxido nítrico (NO), que se difunde a las células cercanas de músculo liso para incrementar el GMP cíclico y causar relajación. La estimulación de los receptores H1 en el músculo liso también movilizará Ca2+, pero su resultado es la contracción, en tanto que la activación de los receptores H2 en el mismo tipo de célula muscular a través de Gs inducirá una mayor acumulación de AMP cíclico, activación de PKA y por consiguiente, la relajación.
En los estudios de Ash y Schild (1966) y de Black y colaboradores (1972) se anticipó la existencia de múltiples receptores de histamina, que fue una generación antes de que se clonaran los receptores de dicha amina. De forma similar, la heterogeneidad de los receptores H3 anticipada por estudios cinéticos y de unión con radioligandos ha sido confirmada por clonación, con la cual se conocieron isoformas de H3 que difirieron en el tercer circuito intracelular, en las hélices 6 y 7 transmembrana y la cola C-terminal y también en su capacidad de acoplarse con Gi, inhibir la adenililciclasa y activar a la MAP cinasa. Los estudios de clonación molecular han identificado también el receptor H4.
Como lo indican la figura 32-1 y el cuadro 32-1, es clara la definición farmacológica de los receptores H1, H2 y H3 porque se cuenta con agonistas y antagonistas específicos. Sin embargo, el receptor H4 posee una homología de 32 a 40% con las isoformas del receptor H3 y hubo mayor dificultad para diferenciar a los dos receptores desde el punto de vista farmacológico, porque muchos ligandos de H3 de gran afinidad también interactúan con los receptores H4. Se han obtenido algunos compuestos no imidazólicos que son antagonistas más selectivos de H3 (Sander et al., 2008) y ahora se cuenta con algunos antagonistas selectivos de H4 (Leurs et al., 2009; y Venable y Thurmond, 2006). La 4-metilhistamina y el dimaprit identificados en épocas pasadas como agonistas específicos de H2 (Black et al., 1972), en realidad son agonistas de H4 más potentes (Venable y Thurmond, 2006).
Receptores H1 y H2. Los dos tipos de receptores mencionados están distribuidos ampliamente en la periferia y en el SNC. La histamina ejerce efectos locales o generalizados en músculo liso y en glándulas. Ocasiona prurito y estimula la secreción de la mucosa nasal. Contrae muchos músculos de fibra lisa como los de bronquios e intestino, pero relaja en grado sumo otros, que incluyen los que están en vasos sanguíneos pequeños. La histamina también es un estímulo potente de la secreción de ácido gástrico . Otros efectos menos notables incluyen la formación de edema y la estimulación de terminaciones nerviosas y sensitivas. La broncoconstricción y la contracción intestinal son mediadas por receptores H1. La secreción gástrica es consecuencia de la activación de los receptores H2 y en consecuencia, es posible inhibirla con antagonistas de dicho receptor. Algunas respuestas como la dilatación vascular son mediadas por la estimulación de los receptores H1 y H2.
Receptores H3 y H4. Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC (Arrang et al., 1987), en particular en ganglios basales, hipocampo y corteza. Actúan como autorreceptores en las neuronas histaminérgicas o en forma muy similar a como lo hacen los receptores α2 presinápticos, inhiben la liberación de histamina y modulan la liberación de otros neurotransmisores. Los receptores H3 poseen una gran actividad constitutiva y por tal razón surge inhibición tónica de la liberación de histamina, y de este modo, los agonistas inversos disminuirán la activación del receptor e incrementarán la liberación de histamina por parte de las neuronas histaminérgicas. Los agonistas de H3 estimulan el sueño, y en consecuencia, los antagonistas de dicho receptor inducen el estado de vigilia. Los receptores H4 se detectan más bien en células de origen hematopoyético como los eosinófilos, las células dendríticas, células cebadas, monocitos, basófilos y células T, pero se han detectado también en tubo digestivo, fibroblastos de la piel, SNC y neuronas aferentes sensitivas primarias (Leurs et al., 2009). La activación de los receptores H4 en algunos de los tipos celulares mencionados se ha relacionado con inducción de cambios en la forma celular, quimiotaxis, secreción de citocinas y aumento de moléculas de adherencia, todo lo cual sugiere que los antagonistas de H4 pueden ser inhibidores útiles de respuestas alérgicas e inflamatorias (Thurmond et al., 2008). Efectos sobre la liberación de histamina. La estimulación del receptor H2 aumenta la cantidad de AMP cíclico y origina inhibición por retroalimentación de la liberación de histamina por parte de células cebadas y basófilos, en tanto que la activación de los receptores H3 y H4 ejerce el efecto contrario al disminuir el nivel de AMP cíclico celular (Oda et al., 2000). La activación de los receptores H3 presinápticos también inhibe la liberación de histamina, desde las neuronas histaminérgicas.
Intoxicación por histamina proveniente de su ingestión. La histamina es la toxina en la intoxicación alimentaria por consumo de pescados escómbridos descompuestos como el atún (Morrow et al., 1991). El gran contenido de histidina se combina con una gran capacidad bacteriana de descarboxilarla y generar así abundante histamina. La ingestión del pescado ocasiona náuseas, vómitos, cefalea, rubor y sudación intensa. La toxicidad por histamina que se manifiesta por cefalea y otros síntomas puede surgir después del consumo de vino tinto en personas que tienen una menor capacidad de degradar la histamina. Los síntomas de intoxicación por histamina se suprimen gracias a los antagonistas de H1.
Aparato cardiovascular. De manera característica, la histamina dilata los vasos de resistencia, aumenta la permeabilidad capilar y disminuye la presión arterial. En algunos lechos vasculares contrae venas y contribuye a la extravasación de líquidos y a la formación de edema en las zonas distales en los capilares y en las vénulas poscapilares.
Vasodilatación. Constituye el efecto vascular más importante de la histamina en seres humanos. Tal fenómeno abarca los receptores H1 y H2 distribuidos a todo lo largo de los vasos de resistencia de muchos lechos capilares; sin embargo, se manifiestan diferencias cuantitativas en el grado de dilatación que aparece en diversos lechos. La activación de los receptores H1 o H2 desencadena la vasodilatación máxima, pero son diferentes las respuestas. Los receptores H1 tienen una mayor afinidad por la histamina y activan eNOS que depende de Ca2+, en las células endoteliales; el NO se difunde al músculo liso vascular con lo que aumenta el GMP cíclico (cuadro 32-1) y origina relajación que ocasiona una vasodilatación relativamente rápida y breve. A diferencia de ello, la activación de los receptores H2 en el músculo liso vascular estimula la vía de AMP cíclico-PKA con lo cual surge dilatación cuya evolución es más lenta y más sostenida. Como consecuencia, los antagonistas de H1 anulan eficazmente las pequeñas respuestas dilatadoras ante concentraciones bajas de histamina, pero sólo aminoran la fase inicial de respuestas de mayor magnitud a mayores concentraciones de la amina.
Además, en el músculo liso vascular, la distribución de los receptores H1 es variable, por lo cual se producen respuestas vasoconstrictoras directas en venas, piel, músculo estriado y en arterias coronarias de mayor calibre.
Mayor permeabilidad “capilar”. El efecto de la histamina en vasos pequeños origina la salida de proteínas plasmáticas y líquido y su paso a espacios extracelulares y un mayor flujo de linfa, lo cual ocasiona edema. Los receptores H1 en células endoteliales son los principales mediadores de esa respuesta, aunque no se ha precisado la participación de los receptores H2 en ella.
La mayor permeabilidad es consecuencia de la activación de receptores H1 en vénulas poscapilares, por acción de la histamina; ello contrae las células endoteliales, separa las uniones interendoteliales y deja al descubierto la membrana basal, que queda totalmente permeable a las proteínas plasmáticas y al líquido. Los espacios entre una y otra células endoteliales permiten también el paso de células circulantes reclutadas a los tejidos durante la respuesta de las células cebadas. El reclutamiento de leucocitos circulantes se intensifica por la expresión mediada por receptor H1 de moléculas de adherencia (p. ej., P-selectina) en las células endoteliales (Thurmond et al., 2008).
Triple respuesta de Lewis. Si en el interior de la dermis se inyecta histamina, desencadenará un fenómeno característico conocido como triple respuesta (Lewis, 1927) que consiste en:
- Una zona roja localizada que se extiende unos cuantos milímetros alrededor del sitio de la inyección y aparece en término de segundos, y alcanza su máximo en un plazo de 1 min aproximadamente.
- Una zona de eritema más roja que se extiende 1 cm aproximadamente, más allá de la zona roja original y que surge con mayor lentitud.
- Una roncha discernible en 1 a 2 min que ocupa la misma zona que la zona roja original en el sitio de la inyección.
La zona o mancha roja inicial es consecuencia del efecto vasodilatador de la histamina (producción de NO mediada por el receptor H1); el eritema es producto de la estimulación de reflejos axónicos inducida por histamina, que de manera indirecta ocasiona vasodilatación, y la roncha refleja la capacidad de la histamina para incrementar la permeabilidad capilar (formación de edema).
Constricción de vasos de gran calibre. La histamina tiende a contraer vasos de mayor calibre, en unas especies más que en otras. En los roedores, el efecto se extiende hasta las arteriolas
y puede superar la dilatación de los vasos más finos, por lo cual aumenta la presión arterial. Como se comentó, la constricción mediada por el receptor H1 puede observarse en algunas venas y en conductos de las arterias coronarias.
Corazón. La histamina modifica de modo directo la contractilidad y los fenómenos eléctricos del corazón. Intensifica la fuerza de contracción del miocardio auricular y ventricular al inducir la entrada de Ca2+ a las células y acelera la frecuencia cardiaca al apresurar la despolarización diastólica en el nodo sinoauricular (SA). También lentifica en forma directa la conducción auriculoventricular (AV) para incrementar el automatismo y en dosis altas, desencadena arritmias. La conducción AV lentificada involucra principalmente a los receptores H1 en tanto que los demás efectos pueden atribuirse en gran medida a los receptores H2 y a la acumulación de AMP cíclico. Los efectos cardiacos directos de la histamina, administrada por vía intravenosa, son superados por los reflejos barorreceptores, a causa de la disminución de la presión arterial.
Choque histamínico. La histamina administrada en grandes dosis o liberada durante la anafilaxia sistémica origina una disminución profunda y progresiva en la presión arterial.
Conforme se dilatan los vasos de fino calibre, atrapan grandes volúmenes de sangre, aumentan su permeabilidad y el plasma sale de la circulación. A semejanza del choque quirúrgico o traumático, tales efectos disminuyen el volumen efectivo de sangre, aminoran el retorno venoso y reducen el gasto cardiaco en forma importante.
Músculo liso extravascular. La histamina contrae de manera directa, o en contadas ocasiones, relaja diversos músculos lisos extravasculares. La contracción depende de la activación de los receptores H1 en el músculo liso para incrementar el Ca2+ intracelular (a diferencia de los vasos intactos en los cuales el NO derivado del endotelio origina vasodilatación; consúltese “Vasodilatación”) y la relajación proviene más bien de activación de los receptores H2. Las respuestas varían grandemente de una especie a otra e incluso de un humano a otro. El músculo liso de bronquios de los cobayos es extraordinariamente sensible. Dosis minúsculas de histamina desencadenarán broncoconstricción intensa en sujetos con asma bronquial y otras neumopatías, pero en los seres humanos normales tal efecto es mucho menor. La influencia espasmógena de los receptores H1 predomina en el músculo bronquial de seres humanos, pero también están presentes los receptores H2 con función dilatadora. De ese modo, el broncoespasmo inducido por histamina in vitro es potenciado de forma mínima por el bloqueo de H2. En asmáticos en particular, el broncospasmo inducido por histamina puede abarcar un componente reflejo adicional que proviene de la irritación de las terminaciones aferentes del nervio vago (Nadel y Barnes, 1984).
La histamina contrae el útero de algunas especies; en el caso del útero de la mujer, con embarazo o sin él, la respuesta es insignificante. Las respuestas del músculo intestinal también varían según la especie y la región, pero el efecto clásico es la contracción. La histamina afecta en muy poco grado o de modo inconstante las preparaciones de vejiga, uréter, vesícula, iris y otros músculos de fibra lisa.
Terminaciones nerviosas periféricas: dolor, prurito y efectos indirectos.
La histamina estimula diversas terminaciones nerviosas y efectos sensitivos. En la epidermis ocasiona prurito, en la dermis, dolor que a veces se acompaña de prurito. Acciones stimulantes en las terminaciones nerviosas incluidas las aferentes y eferentes y de tipo autónomo contribuyen al componente de eritema de la triple respuesta y a efectos indirectos de la histamina en bronquios y otros órganos. En la periferia, los receptores neuronales de la histamina por lo común son del tipo H1 (Rocha y Silva, 1978; Ganellin y Parsons, 1982).
Usos clínicos
La aplicación práctica de la histamina se limita a su uso como agente diagnóstico, en particular para valorar la hiperreactividad bronquial inespecífica en asmáticos o la inyección de control positivo durante cutirreacciones alérgicas.
