Quimioterapia antineoplásica

•  Agentes alquilantes
  • Mostazas nitrogenadas
    • Clorambucilo
    • Ciclofosfamida
    • Ifosfamida
    • Melfalán

1. Objetivos y formas de la acción quimioterapéutica

El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un profundo deterioro en los mecanismos que regulan su diferenciación y proliferación. La proliferación excesiva causa la compresión de estructuras vecinas (nervios, vasos, etc.) y la penetración en tejidos adyacentes. La pérdida de diferenciación facilita la migración a otros órganos, en principio inhóspitos, en los que logran mantener la capacidad de proliferar e invadir. El objetivo último de la terapia anticancerosa es la eliminación completa de todas ellas:
las que subsisten cerca del foco tumoral primario mediante cirugía y radioterapia, y las que prosperan en órganos a distancia mediante métodos farmacológicos.
Los cánceres con extensión locorregional pueden curarse mediante extirpación radical, sin fármacos. Pero, cuando existen metástasis a distancia, la terapia gravita hacia la quimioterapia antineoplásica, un conjunto heterogéneo cuyos miembros comparten dos propiedades:
capacidad de refrenar la proliferación tumoral y distribución sistémica.
Si bien la quimioterapia es capaz de curar algunos cánceres ampliamente metastásicos (linfomas y cáncer de testículo, entre otros), en la mayoría de los casos persigue un fin paliativo: reducir el volumen tumoral, aliviar los síntomas y, tal vez, prolongar la supervivencia, con la mejor calidad de vida posible; esto obliga a contrapesar la eficacia (acción citorreductora) y la toxicidad.
Se distinguen varias formas de administrar la quimioterapia:

1. Quimioterapia exclusiva: ante una enfermedad diseminada, intenta alcanzar la remisión, completa o parcial, curativa o paliativa. La eficacia se evalúa en términos de respuesta objetiva, es decir, reducción significativa del volumen tumoral, a veces completa, a veces suficiente para proceder a una metastasectomía de rescate. Por lo general se administra por vía intravenosa u oral, pero a veces se emplea quimioterapia regional o intracavitaria (intraarterial, intraperitoneal, intratecal).

1. Quimioterapia adyuvante: se realiza después de un tratamiento locorregional, en principio radical y aparentemente curativo. Su objetivo es eliminar la enfermedad residual micrometastásica, por definición indetectable, pero inferida estadísticamente. Su eficacia también se infiere a largo plazo, en términos de prolongación del intervalo libre de enfermedad, y mejora de la supervivencia.

1. Quimioterapia neoadyuvante o preoperatoria: se aplica como tratamiento sistémico primario, con o sin radioterapia, para facilitar una cirugía ulterior La máxima eficacia se plasma en la respuesta completa patológica, pero puede bastar una respuesta parcial para que la cirugía resulte más factible y curativa.

 
Las células presentes en u n tumor no son homogéneas, aunque se hayan originad o de un mismo grupo clon al; por el contrario, en el transcurso de la progresión cancerosa, desarrollan características divergentes de carácter bioquímico, morfológico e inmunológico, debido a mutaciones y cambios epigenéticos. Esta heterogeneidad celular se traducirá en diferencias de sensibilidad a los fármacos antineoplásicos, desde una sensibilidad máxima (respuesta completa con un tratamiento breve), hasta una resistencia absoluta (proliferación durante un tratamiento).
Además de la heterogeneidad bioquímica, las células tumorales presentan diferencias relativas a la fase del ciclo celular en que se encuentran. A sí, mientras unas están en fases de crecimiento o proliferación, otras pueden encontrarse en fase de reposo. Precisamente, gran parte de las neoplasias se diagnostican cuando ya han llegado a una etapa de crecimiento desacelerado; esta desaceleración obedece a problemas de vascularización, competencia entre células para conseguir los elementos nutritivos, problemas de espacio, etc. ; contienen una fracción muy elevada de células que ya apenas se dividen. Puesto que muchos de los fármacos antineoplásicos atacan más a las células en división rápida, gran parte de las células serán resistentes al tratamiento. En estas circunstancias, una citorreducción inicial mediante cirugía, radioterapia o por fármacos activos con independencia de la fase del ciclo celular puede modificar el equilibrio intratumoral y estimular a las células que se dividían lentamente para que lo hagan con más rapidez, convirtiéndolas en más sensibles a los fármacos.
Asimismo, cuando un tumor se encuentra sometido a la presión selectiva de un tratamiento farmacológico, las células sensibles son destruidas, pero la subpoblación de células resistentes sobrevive y prolifera; es decir, con el tiempo, la destrucción celular provocada por un fármaco tiende a disminuir a medida que se van seleccionando las variantes resistentes.
De lo expuesto se desprende que la monoterapia rara vez alcanzará respuestas brillantes y duraderas. Por el contrario, será más activa la acción conjunta de varios fármacos (poliquimioterapia), en aplicación simultánea o de manera sucesiva o secuencial, atendiendo a las modificaciones bioquímicas y cinéticas que adquieran las células tumorales. La eficacia de la poliquimioterapia será tanto mayor cuanto mejor cumpla los siguientes requisitos:

1. a) los fármacos han de ser activos frente a más de uno de los tipos de células que forman una población tumoral;
2. b) han de actuar por mecanismos bioquímicos diferentes o en fases celulares distintas;
3. c) han de poseer toxicidad orgánica diferente, o, al menos, manifestarse con una secuencia temporal distinta, y
4. d) basta con que sus actividades respectivas se sumen, pero es preferible que presenten sinergia o potenciación.

Finalmente, para que un fármaco antineoplásico actúe, ha de acceder en concentración suficiente a todas las células sensibles a él. Si bien es cierto que los fármacos pueden llegar mejor que otros métodos terapéuticos (células no visibles por su tamaño, metástasis múltiples, infiltrados en lugares poco accesibles al bisturí o las radiaciones), no siempre lo consiguen: porque sus características farmacocinéticas se lo impiden , porque las células han desarrollado una resistencia consistente en dificultar el paso a través de la membrana celular, o porque la concentración eficaz sería tal que implicaría una toxicidad desmedida.
 

2. Conceptos generales de la acción de los antineoplásicos y de su aplicación terapéutica

Las características proliferativas de las células tumorales desempeñan un papel importante para determinar si su exposición a los fármacos antineoplásicos será eficaz. Los propios fármacos, a su vez, modifican temporalmente la conducta proliferativa de las células normales y malignas, lo que influye sobre los resultados de la terapia ulterior. Por consiguiente, si se quiere aplicar un tratamiento racional, es preciso conocer los elementos de la cinética celular y de la población celular, y los mecanismos por los que los fármacos intervienen sobre dicha cinética.
Solo las células en período proliferativo añaden masa al tumor.
Cada célula proliferativa atraviesa un proceso secuencial de crecimiento y división: fases G1 ,, S,G2, y M   .
Terminada la división celular, la célula puede seguir varios caminos:

1. a) entrar en un estado de reposo proliferativo completo y permanente: fase G0;
2. b) entrar en el período de reposo relativo posmitótico G1, del que puede salir para iniciar de nuevo la fase S, y
3. c) perder su capacidad reproductora y emprender una vía de diferenciación; en un tejido normal, la diferenciación se acompaña de un a función de especialización que culmina cuando la célula diferenciada sufre apoptosis programada.

Las células en fase G0, representan un desafío para la terapia farmacológica: contribuyen a la masa tumoral, a veces en grandes proporciones; son resistentes a la acción de la mayoría de los fármacos actuales, que operan mejor sobre células en actividad reproductiva; no están diferenciadas y con frecuencia perduran en tanto las condiciones nutritivas lo permitan; en determinadas circunstancias, pueden «despertar» y pasar a la fase G1, contribuyendo a la actividad proliferativa. Cada paso del ciclo celular está exquisitamente regulado por cinasas específicas dependientes de ciclinas (CDK).
A la vista de las peculiaridades de evolución de una célula y en función de los mecanismos generales de acción de los fármacos, se distinguen:

1. Fármacos específicos del ciclo celular: actúan en fases específicas, como la fase de síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN) (caso de muchos fármacos antimetabolitos) o la fase de mitosis. En general, no serán eficaces frente a células que se encuentren en fase G0.
2. Fármacos no específicos del ciclo celular: no actúan en una fase concreta, sino que pueden perturbar el ciclo celular en cualquier fase (por ejemplo., fármacos alquilantes, antibióticos, etc.).

Pero la moderna biología tumoral ha permitido encontrar nuevos métodos de acción. Es creciente el número de fármacos cuya diana no es el ADN o los procesos del ciclo celular, sino proteínas que cumplen funciones vitales en las células o que, por su mutación o modificación molecular, intervienen de manera específica en la pérdida del control proliferativo de la célula. A sí se han obtenido:

1. a) fármacos inductores de la diferenciación, ya que al inducir a las células por dicha vía, les restan capacidad reproductora y potencial neoplásico;
2. b) sustancias radiosensibilizantes;
3. c) agentes modificadores de la respuesta biológica, que pueden incrementar la respuesta inmunitaria y facilitar la acción citotóxica de macrófagos y linfocitos, etc.
4. d) sustancias que alteran la vascularización de la masa tumoral y provocan condiciones de hipoxia en las células clónales, y
5. e) productos que alteran enzimas o bloquean a determinadas moléculas críticas de la vida celular.

 
Por consiguiente, la comprensión de la cinética del ciclo celular y de los mecanismos que controlan el crecimiento celular en un tumor concreto son determinantes para elegir el programa terapéutico más adecuado para un enfermo concreto. La quimioterapia citotóxica «clásica», caracterizada por una fuerte correlación dosis/respuesta, invitaba a utilizar dosis muy cercanas a la dosis máxima tolerable;
actualmente se dispone de fármacos más selectivos, con menor exigencia de agresividad, que son usados a la mínima dosis biológicamente eficaz. Se deben utilizar los fármacos tan frecuentemente como su toxicidad y el estado del paciente lo permitan, ya que solo así se evita el resurgimiento del tumor. Si el número de células de un tumor fuese extremadamente pequeño, bastaría, teóricamente, una sola dosis de fármaco para erradicarlo. Pero téngase en cuenta que tumores de apenas 1 g, difícilmente detectables, poseen ya 10 elevado a 9 células; para eliminarlos haría falta una dosis con un logaritmo de eliminación superior a 9, eficacia muy improbable de conseguir. En consecuencia, lo que se hace es administrar varios ciclos de terapia repetidos con tanta frecuencia como la toxicidad y las condiciones del paciente lo permitan; de este modo irá disminuyendo el número de células supervivientes, quizás hasta llegar a cero por el efecto multiplicador de la actividad mortal sucesiva.
 
La situación ideal es aquella en la que el régimen terapéutico se ajusta a la situación clínica del paciente (incluido su estado general y emocional), al tipo y estado del tumor (en especial su sensibilidad a la quimioterapia), a las características farmacocinéticas de los fármacos (incluida, si es posible, el área bajo la curva), y a la toxicidad observada o admisible. A estos factores, la biología molecular aporta nuevos datos en forma de marcadores específicos que ayudan a prever la respuesta. En ocasiones puede ser la presencia de ciertos receptores u otras macromoléculas endógenas que sirven como dianas selectivas para ciertos fármacos; otras veces puede ser la detección de polimorfismos en genes responsables de proteínas que son dianas farmacológicas o que gobiernan el aclaramiento de los citotóxicos (por ejemplo, enzimas metabolizadoras), hechos que dotan a la farmacogenómica de particular trascendencia.
 
 Clasificación y mecanismos generales de la acción antineoplásica
Es útil clasificarlos en función de su origen y de su principal mecanismo de acción (tabla 5 9 -1 ) .

3.1. Fármacos antimetabolitos
Actúan característicamente en la fase S del ciclo celular, porque interfieren en la síntesis de ADN y ácido ribonucleico (ARN). La mayoría son análogos estructurales de los metabolitos que habitualmente intervienen en los procesos de crecimiento y división, razón por la que se pueden incorporar a las moléculas de ADN y ARN, y desde allí transmitir falsos mensajes. Otros inhiben enzimas específicas necesarias para la síntesis de compuestos esenciales. Su eficacia, en general, es máxima cuando la proliferación celular es rápida.
 
 
Antimetabolitos

1. Análogos del ácido fólico:
2. Metrotrexato
3. Raltitrexed
4. Lometrexol
5. Pemetrexed
6. Análogos de pirimidinas:
7. 5-fluorouracilo
8. Floxuridina
9. Ftorafur
10. Capecitabina
11. Citarabina (ara-C)
12. Gemcitabina
13. Análogos de las purinas:
14. 6-mercaptopurina
15. 6-tioguanina
16. Análogos de adenosina:
17. Cladribina
18. Pentostatina

 

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