CONTROL DE ENTRADA 3 – LESIÓN RENAL AGUDA Y RIÑÓN CRÓNICO ENFERMEDAD COMO SÍNDROMES INTERCONECTADOS,

Lesión renal aguda y riñón crónico Enfermedad como síndromes interconectados,

Lakhmir S. Chawla, M.D., Paul W. Eggers, Ph.D., Robert A. Star, M.D., y Paul L. Kimmel, M.D.

Durante más de 40 años, los nefrólogos han clasificado Función renal como dos síndromes distintos – insuficiencia renal aguda y crónica. Mientras que la enfermedad renal crónica fue reconocida en el siglo XIX, Disfunción renal se hizo evidente durante el bombardeo de Londres de la Segunda Guerra Mundial, con la Darse cuenta de que las lesiones por aplastamiento podrían causar un cese función renal. Los estados patológicos y estadios de los síndromes renales agudos y crónicos Se determinan según la concentración sérica de creatinina o la concentración glomerular Filtración (TFG), los marcadores funcionales que se identificaron en el deterioro renal avanzado en ambos síndromes se tratan con diálisis. Durante la última década, modelos conceptuales separados para la enfermedad renal crónica. Y la lesión renal aguda se desarrollaron para facilitar abordajes organizados a la clínica Investigación y ensayos. Sin embargo, estudios epidemiológicos y mecanísticos recientes sugieren Que los dos síndromes no son entidades distintas, sino que están estrechamente interconectados – la enfermedad renal crónica es un factor de riesgo de lesión renal aguda, lesión renal aguda Es un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad renal crónica, y tanto el riñón agudo Lesión y enfermedad renal crónica son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (Fig. 1) .

DEFINICIÓN DE LESIÓN DE RIÑÓN AGUDA

Hasta 2004, la insuficiencia renal aguda se definía generalmente, con algunas variaciones, como un repentino aumento de la concentración sérica de creatinina, a menudo acompañada de disminución de salida de orina. Un diagnóstico diferencial consagrado en el tiempo incluyó azotemia prerrenal, obstrucción del tracto urinario postrenal y enfermedades renales intrínsecas (generalmente Anatómicamente), incluyendo la enfermedad vascular renal, glomerulonefritis, Nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda. Recientemente desarrollado consenso funcional definiciones basadas en cambios específicos en la concentración sérica de creatinina y el volumen de orina ahora complementan los enfoques anatómicos del diagnóstico.

Estas definiciones han normalizado el estudio de la lesión renal aguda, permitiendo la clasificación de los pacientes en subgrupos con resultados graduados (Tabla 1). Sin embargo, Estas definiciones no incorporan en el esquema de diagnóstico la importancia de la variada causa de lesión renal aguda (por ejemplo, azotemia prerrenal vs. lesiones renales intrínseca aguda).

Biomarcadores potenciales para predecir el riesgo, el diagnóstico, el pronóstico y la respuesta terapéutica en pacientes con lesión renal aguda se están identificando y evaluando en estudios clínicos. A pesar de algunos avances, la promesa de biomarcadores que sean utilizado para clasificar y estratificar a los pacientes de acuerdo con el riesgo aún no se ha logrado.

 

EVIDENCIA EPIDEMIOLÓGICA PARA INTERCONEXIÓN de los dos síndromes.

Las nuevas definiciones de consenso han facilitado la comprensión de los factores epidemiológicos asociados con la lesión renal aguda, centrándose en la prevalencia, los resultados a corto plazo y los resultados a largo plazo. Las estimaciones de la prevalencia de lesión renal aguda variaron mucho antes de que se adoptaran los sistemas de clasificación para la lesión renal aguda (del 1 al 26%) debido a diferencias en las definiciones (basado en códigos de facturación de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9a Revisión) Para la diálisis o la evaluación de grupos específicos de alto riesgo, como pacientes en cuidados críticos o unidades quirúrgicas o con sepsis). Sin embargo, estudios epidemiológicos de gran tamaño confirman que la incidencia de lesión renal aguda en la población general de pacientes hospitalizados está aumentando, Quizás más del doble. Actualmente se sabe que los factores de riesgo múltiples para lesión renal aguda incluyen edad avanzada, diabetes mellitus y raza negra (Fig. 1). Se han identificado factores de riesgo similares para la enfermedad renal crónica. Sin embargo, el factor de riesgo más importante para la lesión renal aguda es la enfermedad renal crónica preexistente, que aumenta el riesgo hasta 10 veces, en comparación con la ausencia de enfermedad renal crónica.

 

La mortalidad intrahospitalaria es extremadamente alta entre los pacientes con lesión renal aguda, con frecuencia se supone que ocurre principalmente en pacientes que requieren diálisis. Sin embargo, estudios observacionales han mostrado vínculos entre pequeños aumentos en la concentración de creatinina sérica y aumentos no lineales en el riesgo de resultados adversos a corto y largo plazo entre pacientes con o sin enfermedad renal crónica. Para los pacientes que recuperaron la función renal después de una lesión renal aguda, la creencia común era que los resultados a largo plazo eran benignos. Sin embargo, desde 2008, múltiples estudios observacionales han mostrado una fuerte asociación reproducible entre lesión renal aguda, Posterior desarrollo de la enfermedad renal crónica. Tales estudios observacionales han demostrado consistentemente que una proporción sustancial de pacientes con lesión renal aguda, incluso aquellos sin enfermedad renal previa, a menudo recuperan cierto grado de función renal pero luego tienen progresión a estados avanzados de enfermedad renal crónica. Los estudios observacionales han demostrado que la lesión renal aguda conduce a una nueva enfermedad renal crónica, la progresión de la enfermedad renal crónica existente, un aumento del riesgo a largo plazo de enfermedad renal terminal (ERT) y el exceso de mortalidad.

 

La lesión renal aguda puede conducir a una enfermedad renal crónica independientemente de la causa de la lesión aguda. Por ejemplo, un estudio observacional mostró una asociación entre el diagnóstico de preeclampsia y el desarrollo posterior de la ERT. En un estudio con beneficiarios hospitalizados de Medicare, la lesión renal aguda se asoció con un riesgo de ESRD 13 veces mayor que el riesgo entre los pacientes sin lesión renal aguda y el riesgo de ESRD fue 40 veces más alto si los pacientes tenían tanto aguda Lesión renal y enfermedad renal crónica preexistente. En otro estudio, después del ajuste para posibles factores de confusión tales como la presencia de diabetes y un GFR estimado bajo en la línea de base, la lesión renal aguda que necesitaba diálisis se asoció independientemente con un riesgo de enfermedad renal crónica en estadio 4 o 28 que era 28 veces más alta, Y un riesgo de muerte que era más del doble de alto, como los riesgos entre los pacientes hospitalizados que no requieren diálisis. En un estudio canadiense que incluyó pacientes con lesión renal aguda que requirieron diálisis en el hospital y sobrevivieron sin diálisis durante al menos 30 días después del alta, el riesgo de ESRD fue tres veces más alto que el riesgo en una cohorte emparejada, pero no hubo aumento Riesgo de muerte.

Amdur et al. Examinó los resultados a largo plazo de la necrosis tubular aguda, una forma grave de lesión renal aguda diagnosticada mediante un análisis de orina característico y curso clínico o por la presencia de células tubulares necróticas o regeneradoras en la biopsia. Los pacientes con necrosis tubular aguda sin enfermedad renal crónica preexistente tuvieron progresión más rápida a la enfermedad renal crónica en estadio 4 que los pacientes con lesión renal aguda en los que no se diagnosticó necrosis tubular aguda. Los pacientes con enfermedad renal crónica o necrosis tubular aguda tuvieron una mortalidad mayor que la de una muestra de pacientes hospitalizados gravemente enfermos sin lesión renal aguda.

Varios hallazgos sugieren que la lesión renal aguda no sólo está directamente relacionada con la progresión de la enfermedad renal crónica, sino que también causa enfermedad renal crónica. En primer lugar, la mayor gravedad de la lesión renal aguda se asocia con el desarrollo de la enfermedad renal crónica. En segundo lugar, los episodios múltiples de lesión renal aguda predicen el desarrollo de la enfermedad renal crónica. En tercer lugar, se ha reportado enfermedad renal crónica en niños con lesión renal aguda que no tenían condiciones coexistentes como hipertensión, diabetes o enfermedad cardiovascular. Por último, la lesión renal aguda se asocia independientemente con los resultados de la enfermedad renal crónica, después de explicar los factores de riesgo de enfermedad renal crónica, como la diabetes y la hipertensión, lo que fortalece el caso de los vínculos patogénicos primarios entre las condiciones y no asociaciones debido a la confusión.

Mucho se desconoce con respecto al curso a largo plazo de la lesión renal aguda, como los papeles del grupo de edad (neonatal, pediátrico o ancianos), el entorno clínico en el que se produce una lesión renal aguda (ambulatorio, unidad de cuidados intensivos o sala general) , La causa de lesión renal aguda (isquemia, nefrotoxina o sepsis), enfermedades renales específicas (por ejemplo, nefritis intersticial aguda y enfermedad vascular renal) y la gravedad de la lesión inicial y en curso (azotemia prerrenal vs. Lesión renal que requiera diálisis) en la determinación de resultados clínicamente significativos. Por ejemplo, los pacientes mayores son particularmente susceptibles tanto al desarrollo de la sepsis como a la lesión renal aguda. Aunque la sepsis es un importante factor etiológico común en el desarrollo de una lesión renal aguda, se sabe relativamente poco sobre el curso a largo plazo de los pacientes con enfermedad aguda Lesión renal después de la sepsis y sobrevivir.

LESIÓN DE RIÑÓN AGUDA, ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Además de estar asociada con una enfermedad renal crónica, la lesión renal aguda está relacionada con el desarrollo y tratamiento de enfermedades cardiovasculares (Fig. 1). Una fuerte asociación entre la enfermedad renal crónica y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares está bien documentada. Los pacientes que sobreviven a un episodio de lesión renal aguda también están en riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes, así como para la progresión a la enfermedad renal crónica, sin importar si hay enfermedad cardiovascular subyacente. Los pacientes con lesión renal aguda después de una angiografía coronaria tienen riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares, infarto de miocardio y reoclusión de los vasos sanguíneos; La gravedad de la lesión renal aguda se ha asociado con la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La lesión renal aguda se asocia con tasas más altas de muerte o hospitalización posterior por accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio que las tasas asociadas con infarto de miocardio previo. El riesgo aumentado de eventos cardiovasculares después de un episodio de lesión renal aguda puede ser mediado por la intervención El desarrollo de la enfermedad renal crónica, pero las secuelas de la lesión renal aguda puede aumentar directamente el riesgo de enfermedad cardiovascular por vía inflamatoria u otras vías.

PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA DESPUÉS DE LESIONES DEL RIÑÓN AGUDO

Aunque los mecanismos subyacentes a la progresión de la disfunción renal en los seres humanos están incompletamente comprendidos, los estudios en animales delinean una serie de vías causales – incluyendo la reparación maladaptiva, regeneración desordenada, o ambos – que pueden potenciar la disfunción de órganos en curso.

Baldwin y sus colegas en una serie de estudios propusieron por primera vez que la progresión de la enfermedad renal crónica podría ocurrir por medio de procesos independientes de la iniciación trastorno patológico agudo o lesión. Mecanismos en cascada asociados

Con lesión progresiva incluyen los efectos de la hipertensión sistémica e intrarrenal e hiperfiltración glomerular, hipertrofia y atrofia tubulares, fibrosis tubulointersticial, esclerosis glomerular progresiva, arteriosclerosis, susceptibilidad genética y las respuestas humorales desordenadas que están asociadas con la enfermedad renal crónica.

Algunos procesos patológicos (evaluados principalmente en modelos animales) que persisten después de una lesión renal aguda son similares a los que se ha pensado que causan la progresión de la enfermedad renal crónica.

La lesión endotelial, como parte del daño tubulointersticial, y el abandono vascular pueden engendrar ciclos viciosos de hipoxia e isquemia tisular, que a su vez afectan a la función celular renal. La combinación de insuficiencia vascular, hipertensión glomerular y fibrosis intersticial es un conjunto pernicioso de mecanismos de auto-refuerzo que perpetúa

Lesión, amortigua la reparación y causa daño progresivo del tejido (Fig. 2). Otros factores iniciados por la lesión renal aguda incluyen la apoptosis desregulada; Respuestas celulares anormales incluyendo las de células epiteliales, pericitos, miofibroblastos, y células infiltrantes inmunes y de médula ósea; Diferenciación fallida y sostenida

Señalización profibrotica proinflamatoria; Pérdida capilar progresiva; Perturbación de los mecanismos celulares normales; Y cambios epigenéticos dentro de las células epiteliales e intersticiales renales (Fig. 2). La fibrosis puede continuar después de una lesión renal aguda

Resuelve, presumiblemente porque las células fibrogénicas no vuelven a su estado de reposo debido en parte a factores epigenéticos. Algunos de estos procesos desadaptativos son exacerbados por dietas altas y ricas en proteínas. Sin embargo,

El papel de los tipos de células individuales en los riñones, durante las etapas en curso de lesión o recuperación, en el complejo microambiente in vivo en los seres humanos no se entiende completamente.

El curso de la enfermedad renal después de un episodio de lesión renal aguda está determinado por la magnitud de la disminución en la TFG, la reversibilidad de la lesión y el equilibrio temporal entre los mecanismos de reparación y regeneración eficaces y maladaptativos. Los mecanismos de ciclo celular y los mediadores como la hemo oxigenasa 1, los factores inducibles por hipoxia, el factor de crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento transformante β1 se han identificado como factores protectores en la lesión renal aguda, pero algunos También puede contribuir al desarrollo de la enfermedad renal crónica. La desregulación crónica de tales factores y las complejas interacciones entre su expresión y contra-regulación a lo largo del tiempo pueden determinar el carácter y el alcance de las respuestas fibróticas (Fig. 2). Los roles de estos factores, así como los papeles de los mediadores vasoactivos y los mediadores de la fibrosis progresiva como el factor de crecimiento transformador β, sólo están comenzando

Para ser delineados en modelos animales. Todos estos mecanismos tienen la capacidad de interactuar, sinérgicamente acelerando la pérdida de función. Muchos de los mecanismos implicados en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal crónica

Y la enfermedad cardiovascular después de un episodio de lesión renal aguda puede ser objetivo de las terapias convencionales.

 

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA COMO FACTOR DE RIESGO PARA LESIONES DE RIÑÓN AGUDO

Las consecuencias clínicas de la lesión renal aguda superpuesta a la enfermedad renal crónica o la insuficiencia renal crónica aguda han sido reconocidas pero mal evaluadas. Los pacientes con enfermedad renal crónica pueden estar en riesgo de desarrollar disminuciones transitorias de la función renal consistente con aguda Lesión renal Los mecanismos por los que se producen estas disminuciones incluyen fallo de la autorregulación, vasodilatación anormal, susceptibilidad a los agentes antihipertensivos y efectos secundarios de la medicación (con fármacos tales como agentes diuréticos, agentes antihipertensivos, incluyendo inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona y nefrotoxinas) . Los cambios fisiológicos relacionados con la edad, incluyendo la disminución de la TFG que se produce en la mayoría de las personas mayores de 50 años de edad y la pérdida de reserva renal, también pueden colocar a los pacientes mayores en riesgo de lesión renal aguda.

La insuficiencia cardíaca congestiva, que a menudo se presenta tanto en pacientes con lesión renal aguda como en aquellos con enfermedad renal crónica, puede estar asociada con cambios agudos en la función renal. Los papeles de las respuestas fisiológicas normales y anormales en pacientes con lesión renal aguda y enfermedad renal crónica, incluyendo los resultados no anticipados de las terapias convencionales, en la mediación de la adaptación a largo plazo Los resultados desadaptativos en los seres humanos es en gran parte desconocido, pero debe ser evaluado. En modelos animales, la enfermedad renal crónica aumenta drásticamente la gravedad de la sepsis y la lesión renal aguda inducida por sepsis alterando las vías fisiopatológicas y las dianas de fármacos (por ejemplo, el factor de crecimiento endotelial vascular y la proteína de grupo 1 de alta movilidad).

Sería útil tener muestras de tejidos y otras muestras de pacientes bien caracterizados con diversos tipos de lesión renal aguda para probar hipótesis clave sobre el papel de la expresión génica específica y la traducción, así como cambios epigenéticos en la lesión renal aguda. Además, el papel del medio urémico en la patogenia entrelazada de la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica sigue siendo difícil de alcanzar.

PREGUNTAS SIN RESPUESTA

Los resultados a largo plazo de la lesión renal aguda no han sido bien documentados. Numerosos sesgos con respecto a los métodos de selección y determinación han obstaculizado los enfoques en estudios observacionales que han utilizado bases de datos administrativas. Los datos a nivel de pacientes sugieren que las trayectorias de la enfermedad renal crónica pueden estar influenciadas por episodios de lesión renal aguda pero de una manera compleja Que hace difícil el modelado. El estudio de Evaluación, Evaluación Serial y Secuelas Subsecuentes de lesión renal aguda (ASSESS-AKI) está evaluando prospectivamente los resultados a largo plazo en pacientes hospitalizados, con o sin enfermedad renal crónica, después de un episodio de lesión renal aguda, para determinar la historia natural De lesión renal aguda y delinear los factores de riesgo para la progresión y para el desarrollo de complicaciones, incluyendo las enfermedades cardiovasculares, y las asociaciones entre biomarcadores putativos y los resultados a largo plazo.

Los datos observacionales sugieren que pocos pacientes con lesión renal aguda reciben evaluaciones de seguimiento por generalistas, cardiólogos o nefrólogos después del alta hospitalaria. Los pacientes con lesión renal aguda deben tener una evaluación periódica de la función renal y la proporción de albúmina / creatinina en la orina para evaluar el pronóstico y el resultado después del alta.

El tratamiento adecuado para los pacientes que sobreviven a un episodio de lesión renal aguda, independientemente de si tienen enfermedad renal crónica, no está claro. Los enfoques terapéuticos razonables para los pacientes que no tienen enfermedad renal preexistente pero tienen evidencia de lesión renal incluyen, en primer lugar, “no hacer daño”, evitando los medicamentos nefrotóxicos, incluidos los antiinflamatorios no esteroideos y los agentes radiocontrastos. Además, necesitamos determinar el tratamiento adecuado para los factores de riesgo importantes para la enfermedad renal crónica como la diabetes y la hipertensión. En estos pacientes se debe evaluar el uso preventivo de inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, dietas bajas en sodio, o ambos. Sin embargo, no sabemos si estos enfoques terapéuticos mejoran o empeoran los resultados en pacientes con lesión renal aguda o en Aquellos con combinaciones de lesión renal aguda y enfermedad renal crónica. Los pacientes que han tenido episodios agudos de crónica de lesión renal aguda y enfermedad renal crónica deben ser seguidos por médicos de atención primaria, así como nefrólogos para garantizar los más altos estándares de atención.

 

Los resultados de ensayos previos de diálisis y terapias farmacológicas en pacientes con lesión renal aguda grave que se han centrado en diversos objetivos vasculares, regeneradores e inflamatorios no han generado terapias útiles y clínicamente significativas. Las vías moleculares entrelazadas están implicadas en la reparación, la regeneración, y las respuestas maladaptive, que pueden culminar en fibrosis. Los estudios en animales sobre las características fisiopatológicas de la lesión renal aguda y terapias potenciales generalmente no han considerado la multiplicidad de respuestas simultáneamente en las evaluaciones experimentales. Las señales que son protectoras en etapas tempranas pueden promover daño o impedir la reparación más adelante en el curso de una lesión renal aguda, lo que sugiere la necesidad de terapias que actúan en el lugar correcto en el momento adecuado. Los estudios actuales están evaluando los efectos protectores de los fármacos antiinflamatorios, los pequeños ARN interferentes, el preacondicionamiento isquémico remoto (es decir, un breve período de isquemia en tejidos distantes, seguido de un corto intervalo de reperfusión) y las células madre mesenquimales.

Nuevos enfoques que se están desarrollando en la actualidad pueden permitir el direccionamiento selectivo de la terapia celular, aumentando la dosis renal localmente activa sin aumentar los efectos secundarios sistémicos, para permitir incluso el rescate de la lesión renal aguda establecida. Este control exquisito, sin embargo, puede ser bastante difícil de conseguir con terapias discretas de un solo agente y puede requerir agentes de ampliación dirigidos a las vías comunes finales. Desafortunadamente, el conjunto de mediadores de procesos celulares de estas complejas respuestas a la lesión aún no están disponibles para ensayos clínicos. Durante la próxima década, los investigadores y los investigadores de los ensayos clínicos serán desafiados a determinar la dosis y el momento de la intervención farmacológica y las características clínicas de los pacientes que tendrán una respuesta a tales terapias.

Necesitamos nuevos enfoques terapéuticos para la lesión renal aguda, evidencia de ensayos de prevención bien diseñados y controlados y ensayos en poblaciones específicas de pacientes.

 

La atención a la etapa, la duración y el cuadro clínico de la lesión renal aguda en conjunción con las condiciones coexistentes es esencial para la futura investigación intervencionista y los estudios de observación clínica. Desarrollar enfoques proteómicos y metabolómicos para el diagnóstico y el pronóstico, mejorar el fenotipado de pacientes con lesión renal aguda (incluyendo complejas interacciones clínicas, ambientales y farmacológicas), determinar los vínculos genéticos con la susceptibilidad y los resultados de la enfermedad y evaluar, caracterizar y validar el ajuste Los biomarcadores de propósito general y las pruebas de estrés funcional en ensayos observacionales y clínicos pueden mejorar los estudios y ayudar a la traducción de los resultados de las ciencias básicas a los enfoques terapéuticos de cabecera con el fin de mejorar los resultados en pacientes con lesión renal aguda en presencia o ausencia de enfermedad renal crónica.

Las opiniones expresadas en este artículo no reflejan necesariamente las del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón (NIDDK), los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Salud y Servicios Humanos o el gobierno de los Estados Unidos.

El Dr. Chawla informa que recibió honorarios por servir en comisiones directivas de AbbVie y AM-Pharma, honorarios por servir como adjudicador de un estudio clínico final de Alere, honorarios por desarrollo de dispositivos de Covidien, Gambro, Bard Medical y NxStage Médico, los honorarios por servir como investigador principal para los ensayos patrocinados por Astute Medical, los honorarios para el desarrollo de estudios clínicos y la planificación de Ikaria, y el apoyo de la subvención de Eli Lilly. También informa de la presentación de testimonios de expertos en un caso de un paciente con rabdomiólisis grave y en un caso de un paciente que murió después de la intubación. No se informó ningún otro conflicto de interés potencial relacionado con este artículo.

Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM.org.

Damos las gracias a la Sra. Roberta Albert de la NIDDK por la asistencia en la preparación de los borradores originales de las figuras y varios colegas para proporcionar revisiones críticas de una versión anterior del manuscrito.