El déficit de tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es una anomalía metabólica que incrementa el riesgo de efectos adversos en pacientes tratados con medicamentos basados en tiopurina, especialmente la toxicidad hematopoyética.
El déficit de TPMT no es raro. Tiene una prevalencia de alrededor de 1/300. La prevalencia de alelos variantes de TPMT varía considerablemente entre grupos étnicos.
Los medicamentos de tiopurina pueden inducir varios efectos adversos en pacientes con déficit de TPMT, en particular mielosupresión (leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia). La mielosupresión se manifiesta con fatiga, vértigos, palidez especialmente en los labios y los lechos ungueales, taquicardia, fiebre, escalofríos, signos de infección, diarrea, sarpullidos, moretones con facilidad, sangrado gingival o epistaxis, hematuria, hematemesis o hematoquecia, y petequias.
La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT) es una enzima que cataliza la S-metilación de fármacos de tiopurina como 6-mercaptopurina y 6-tioguanina, dos agentes citotóxicos, y azatioprina, un inmunosupresor, y en consecuencia reduce la transformación de estos medicamentos en nucleótidos de tioguanina citotóxicos (TGNs), los cuales son incorporados al ADN y/o ARN. El déficit de TPMT da lugar a una mayor conversión de medicamentos de tiopurina en TGNs tóxicos. El déficit de TPMT está causado por mutaciones en el gen TPMT. Los individuos heterocigotos tienen una actividad enzimática TPMT intermedia, los individuos homocigotos tienen actividad enzimática muy baja o ausente.
El diagnóstico está basado en medir la actividad de TPMT en eritrocitos y en el genotipado para la detección de mutaciones en el gen TPMT. En pacientes que han recibido transfusiones de sangre, se ha sugerido que la actividad de TPMT debería medirse al menos 120 días después de la transfusión para evitar interferencias de la sangre donada. El resultado negativo del genotipado no excluye una actividad baja o ausente de TPMT ya que pueden estar presentes mutaciones poco frecuentes no cribadas. El cribado para el déficit de TPMT se recomienda en la pre-evaluación de pacientes que necesitan una terapia con fármacos de tiopurina.
La mielotoxicidad como efecto secundario de fármacos de tiopurina puede darse también en ausencia del déficit de TPMT. Además, otros efectos secundarios de fármacos de tiopurina descritos, p.e. hepatoxicidad, pancreatitis, no están asociados necesariamente a una actividad de TPMT deficiente.
La transmisión es autosómica codominante.
Se ha relacionado la presencia de polimorfismos en el gen TPMT con la necesidad de suspensión del tratamiento con estas drogas en el 15-30% de los pacientes. Alrededor de 21 variantes alélicas del gen han sido descritas, siendo el alelo TPMT*1, el correspondiente al alelo wild type, el más frecuente y asociado a una alta actividad enzimática. El resto de alelos han sido asociados a una reducción en la actividad de la TPMT, de entre ellos, las variantes TPMT*2, 3A y 3C se presentan en más de un 95% de los casos publicados.
Nuestro laboratorio ofrece el estudio de los polimorfismos c.238G>A (p.Ala80Pro), c.460G>A (p.Ala154Thr) y c.719A>G (p.Tyr240Cys) del gen TPMT.