Rara vez una detección inicial da origen a un fármaco susceptible de ser comercializado. Los compuestos descubiertos por primera vez a menudo tienen escasa afinidad por el objetivo farmacológico y carecen de la especificidad y propiedades farmacológicas de un fármaco exitoso. Los químicos farmacólogos expertos sintetizan derivados de estos productos iniciales, realizando sustituciones de posiciones accesibles e iniciando de esta forma la definición de las relaciones entre la estructura química y la actividad biológica.
Muchos parámetros podrían requerir optimización, lo que incluye la afinidad por el sitio de unión, actividad agonista/antagonista, permeabilidad a través de las membranas celulares, absorción y distribución en el cuerpo, metabolismo del fármaco y efectos indeseables. Este método dependía en el pasado en gran medida de procedimientos de ensayo y error, pero el método moderno para el desarrollo de fármacos con frecuencia toma ventaja del análisis de la estructura de alta resolución de un posible fármaco unido a su sitio de acción.
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La cristalografía de rayos X ofrece información estructural más detallada si la proteína a la cual se unirá el fármaco puede cristalizarse con el fármaco unido a ella. Utilizando técnicas de modelado molecular y química computacional, la estructura proporciona al químico información con respecto a las sustituciones que probablemente mejorarían la afinidad del fármaco con el sitio con el que se unirá (y tal vez mejor en la selectividad del fármaco de manera simultánea).
La espectroscopia por resonancia magnética nuclear (NMR, nuclear magnetic resonance) es otra técnica útil para conocer la estructura del complejo farmacorreceptor. Los estudios de NMR se realizan en solución, lo que tiene la ventaja de que el complejo no debe ser cristalizado. Sin embargo, las estructuras obtenidas por espectroscopia por NMR por lo general no son tan precisas como las obtenidas por cristalografía de rayos X y la proteína estudiada no debe tener un tamaño mayor de 35 a 40 kDa.
In ethanol, the hydrogen environment of the central carbon atom (CH3−CH2−OHCHX3−CHX2−OH) would have a quartet (4 peaked) signal because the neighboring carbon has 3 hydrogen atoms. The number of peaks due to spin-spin coupling is =
number of neighboring hydrogen atoms + 1
El Santo grial de este método para la invención de fármacos se logrará cuando sea posible la creación completamente exitosa por medio de ordenadores. Podría imaginarse una base de datos que contenga información química detallada con respecto a millones de compuestos químicos y una segunda base de datos que contenga información estructural detallada con respecto a todas las proteínas humanas. El método por ordenador compara todos los compuestos químicos con las proteínas de interés para encontrar aquellos con interacciones de alta afinidad. El sueño se torna más audaz si se adquiere la capacidad de comparar los compuestos químicos que se unen al sitio de interés sobre todas las demás proteínas humanas para descartar compuestos que poseen interacciones indeseables.
Por último, se desea predecir las consecuencias estructurales y funcionales de la unión de fármacos a su sitio efector (un reto mayor) así como todas las propiedades farmacológicas relevantes de las moléculas de interés. Aún se encuentra muy lejana la posibilidad de hacer realidad este sueño fabuloso; sin embargo, se ha avanzado lo suficiente para imaginar y notar que esto podría ser una realidad algún día. Los métodos de análisis por ordenador han sugerido nuevos usos para fármacos antiguos y han ofrecido explicaciones para fracasos de nuevos fármacos en etapas avanzadas de desarrollo clínico (p. ej., torcetrapib; véase adelante) (Kim et al., 2010; Kinnings et al., 2009; Xieet al., 2007, 2009).
