¿El sitio de unión ha sido validado?
Ésta es una pregunta fundamental. Con frecuencia se obtiene una respuesta negativa sólo después del análisis retrospectivo, al realizar el análisis de causas comunes de fracaso en la invención de un fármaco. Con base en estudios amplios de un proceso biológico dado, se podría creer que la proteína X desempeñe una función crítica en las alteraciones patológicas de un proceso. Sin embargo, los sistemas biológicos con frecuencia contienen elementos redundantes y son adaptables. Por ejemplo, cuando se inhibe la actividad de la proteína X por la acción de un fármaco, un sistema redundante podría permitir la compensación. El sistema también podría adaptarse a la presencia del fármaco, quizás al regular la expresión del sitio de acción de éste o de la funcionalidad de los productos génicos relacionados. En términos generales, mientras más importante sea la función, mayor es la complejidad del sistema. Por ejemplo, muchos mecanismos controlan la alimentación y el apetito y ha sido muy difícil encontrar fármacos para el control de la obesidad.
El descubrimiento de la hormona leptina, que suprime el apetito, se basó en mutaciones de ratones que produjeron la pérdida en la producción de leptina o en sus receptores; cualquier mutación de este tipo produce obesidad grave tanto en ratones como en personas. Así, la leptina parecía una maravillosa oportunidad para el tratamiento de la obesidad.
Sin embargo, los individuos obesos tenían altas concentraciones de leptina circulante y parecían bastante insensibles a su acción.
Ya si leíste “Sin embargo, los individuos obesos tenían altas concentraciones de leptina circulante y parecían bastante insensibles a su acción.” verán que todos los cientos de vídeos (por eso no puse vídeo en este articulo) que ofrecen terapias para bajar de peso, siempre se cuelgan de algún articulo científico, el cual es leído solo en parte, o simplemente la publicación esta mal hecha, pero es muy rentable, decir que tienes la formula mágica para solucionar tus problemas, que son generalmente ; perdida de peso, o potencia sexual.
Las técnicas modernas de biología molecular ofrecen herramientas novedosas y poderosas para la validación de posibles objetivos farmacológicos, hasta el grado de que los modelos de sistemas biológicos se comportan de la misma forma que la biología humana. Los genes pueden introducirse, alterarse y modificarse en ratones.
También es posible crear modelos de enfermedad en animales o simular los efectos de la alteración o activación a largo plazo de un proceso biológico dado. Por ejemplo, si la alteración de un gen que codifica una enzima específica o su receptor tiene efectos beneficiosos en un modelo murino válido de enfermedad de seres humanos, podría creerse que se ha validado un posible objetivo farmacológico. Las mutaciones en seres humanos también pueden proporcionar información de gran utilidad. Por ejemplo, las mutaciones de pérdida de la función en el gen PCSK9 (que codifica la proproteína subtilisina convertasa/quexina tipo 9) reduce en gran medida las concentraciones de colesterol LDL en plasma y disminuye el riesgo de infarto miocárdico (Horton et al., 2009). Esta observación aislada e importante sugiere un objetivo farmacológico bien validado. Con base en estos resultados, muchas compañías farmacológicas buscan de manera activa inhibidores de la función de PCSK9.
