Con excepción de unas cuantas hormonas naturales, como la insulina, la mayor parte de los fármacos eran moléculas orgánicas pequeñas (por lo común <500 daltones [Da]) hasta que la tecnología de DNA recombinante permitió la síntesis de proteínas por diversos microorganismos (bacterias, levaduras) y células de mamífero, procedimiento que inició en el decenio de 1980.
La unidad de masa atómica unificada (símbolo «u»)1 o dalton (símbolo «Da»)2 es una unidad de masa y se define como la doceava parte (1/12) de la masa de un átomo, neutro y no enlazado, de carbono-12, en su estado fundamental eléctrico y nuclear,3 y equivale a 1,660 538 921 (73) × 10−27 kg (valor recomendado por CODATA).4
El método habitual para la invención de fármacos de moléculas pequeñas consiste en la revisión de un grupo de compuestos químicos (“biblioteca”) para compuestos con las características deseadas.
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La química combinacional involucra la rápida síntesis o simulación por computadora de un gran número de moléculas o materiales diferentes, pero estructuralmente relacionados. Es especialmente común en CADD (del inglés: Computer aided drug design, significando: Diseño de fármacos asistido por computadora) y puede ser realizado en línea con software basado en web, tales como Molinspiration.
Una alternativa consiste en sintetizar y centrarse en compuestos químicos muy relacionados de una sustancia que se sabe participa en reacciones biológicas de interés
(p. ej., moléculas similares de sustratos enzimáticos específicos elegidos por ser posibles inhibidores de una reacción enzimática),una estrategia de particular importancia en el descubrimiento de fármacos antineoplásicos.
Los descubrimientos de fármacos en el pasado a menudo eran consecuencia de observaciones casuales de los efectos de extractos de plantas o compuestos químicos individuales administrados a animales o ingeridos por el hombre, pero los métodos actuales se basan en la detección de bibliotecas que contienen cientos o miles, incluso millones de compuestos por su capacidad para interactuar con objetivos moleculares específicos o para desencadenar una respuesta biológica específica.
Las bibliotecas químicas se sintetizan utilizando métodos modernos de síntesis de compuestos orgánicos usando química de combinación para crear grandes colecciones de compuestos químicos relacionados, que pueden analizarse para conocer su actividad con el uso de sistemas de alto rendimiento. Los métodos de síntesis de orientación diversa también son de utilidad o vía, mientras los productos naturales (colecciones de plantas o animales marinos) son fuentes de estructuras químicas novedosas y en ocasiones extremadamente complejas.
Los procedimientos de revisión automática utilizan sistemas robóticos que pueden procesar cientos o incluso miles de muestras en unos cuantos días. Las reacciones se llevan a cabo en contenedores pequeños con una matriz de frascos pequeños (por lo común 384 o 1536). Los reactivos y muestras a las cuales se les realizará la prueba se cubren en placas o se distribuyen por
medio de robots utilizando tecnología de inyección de tinta.
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Se utilizan volúmenes pequeños y de esta forma se conservan las muestras químicas. El análisis debe ser sensible, específico y diseñado para producir resultados fácilmente detectables utilizando un cambio en la absorción o en la emisión de luz (fluorescencia, luminiscencia, fosforescencia) o la alteración de un sustrato radiactivo.
Puede surgir la señal por la interacción de un compuesto químico estudiado con una proteína específica, por ejemplo, una enzima o una proteína que actúa como receptor biológico y que se espera que se inhiba o active con un fármaco.
Puede emplearse otro método en el que se utilizan mecanismos de detección de alto desempeño utilizando células. Por ejemplo, puede modificarse una célula por ingeniería genética para que emita una señal fluorescente cuando entre Ca2+ a la célula como consecuencia de la interacción entre un ligando y un receptor.
La ingeniería genética celular se lleva a cabo al introducir por transfección los genes necesarios hacia la célula, con lo que se permite que realice la fusión de interés. Es de gran utilidad que la proteína específica estudiada en un análisis o las moléculas utilizadas para la ingeniería genética de una célula en pruebas de alto desempeño sean de origen humano, obtenidas por transcripción y traducción de genes humanos clonados.
Los fármacos potenciales que se identifican con estos blancos reaccionan con proteínas humanas y no con su compuesto relacionado (ortólogo) contenido de un ratón o de otra especie animal.
Diversas variables afectan la frecuencia de reacciones positivas obtenidas con estos métodos. Entre las más importantes se encuentran la posibilidad de que un compuesto modifique de alguna manera el sitio donde ejerce su efecto (drugability) y la dificultad del estudio en términos de la concentración de los compuestos que se están analizando.
drugability (uncountable)
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The ability of a compound to be used commercially as a pharmaceutical drug (taking into account technical and financial considerations)
Esto se refiere en términos generales a la facilidad con la cual la función de un sitio efector puede alterarse en la forma deseada por medio de una molécula orgánica pequeña.
Si la proteína estudiada tiene un sitio de unión bien definido para una molécula pequeña (p. ej., un sitio catalítico o alostérico), es excelente la posibilidad que se obtenga la respuesta deseada. Si el objetivo es utilizar una molécula pequeña para simular o alterar la interacción entre las proteínas, el reto es mucho mayor.
