La melatonina, hormona producida principalmente por la glándula pineal, ejerce efectos multifacéticos sobre diversos sistemas endocrinos, incluyendo la modulación de las catecolaminas—adrenalina, noradrenalina y dopamina—que actúan como neurotransmisores y hormonas en respuestas de estrés y regulación cardiovascular. Evidencia reciente sugiere que la melatonina regula la síntesis de catecolaminas mediante la inhibición de enzimas clave como la tirosina hidroxilasa (TH), modula la señalización de BMP-4 en la médula suprarrenal, y coordina interacciones circadianas con cortisol, afectando así la homeostasis adrenérgica142. Estos mecanismos se entrelazan con la regulación de genes reloj como Per1 y Bmal1, cuyo desequilibrio puede conducir a cronodisrupción y patologías asociadas al estrés oxidativo y la inflamación24.
Bases Moleculares de la Síntesis de Catecolaminas
Vías Enzimáticas y Regulación por Tirosina Hidroxilasa
Las catecolaminas se sintetizan a partir del aminoácido tirosina mediante una cascada enzimática que incluye la tirosina hidroxilasa (TH), enzima limitante que convierte tirosina en L-DOPA3. Esta reacción requiere oxígeno molecular y biopterina como cofactores, y su actividad está sujeta a regulación por retroalimentación negativa mediada por dopamina y noradrenalina3. Estudios en células PC12 de feocromocitoma revelan que la melatonina reduce la expresión de TH a nivel de mRNA, así como de otras enzimas como la dopamina β-hidroxilasa (DBH), mediante la activación del receptor MT14. Este efecto se potencia en presencia de BMP-4, que induce la fosforilación de SMAD1/5/8 y la transcripción del gen Id1, sugiriendo una sinergia entre la señalización de melatonina y BMP-4 en la supresión de la síntesis de catecolaminas4.
Papel de los Receptores de Melatonina en la Médula Suprarrenal
La médula suprarrenal expresa predominantemente el receptor MT1, pero no MT2, según estudios en modelos celulares y animales4. La unión de melatonina a MT1 activa cascadas de señalización que disminuyen la producción de cAMP, un segundo mensajero crítico para la inducción de TH por estímulos adrenérgicos4. Además, la melatonina modula la expresión de receptores de glucocorticoides y BMP-4, alterando la sensibilidad de las células cromafines a hormonas esteroideas y factores de crecimiento4. Por ejemplo, en presencia de dexametasona (un glucocorticoide sintético), la melatonina potencia la inducción de TH, mientras que inhibe su expresión en respuesta a aldosterona o andrógenos4. Este dualismo sugiere que los efectos de la melatonina dependen del contexto hormonal local.
Interacción entre Melatonina y el Sistema Circadiano Adrenal
Regulación de Genes Reloj y Producción de Cortisol
La glándula suprarrenal posee un oscilador circadiano intrínseco, regulado por genes como Per1, Bmal1 y Cry1, que sincronizan la producción de cortisol con los ciclos luz-oscuridad12. La ACTH estimula no solo la esteroidogénesis sino también la expresión de Per1, un efecto bloqueado por la melatonina en explantes de glándula suprarrenal de cordero1. Este mecanismo explica la inhibición bifásica de la producción de cortisol: mientras la fase temprana (0-8 h) depende de la movilización de colesterol mitocondrial, la fase tardía (8-20 h) requiere la inducción de enzimas esteroidogénicas como la 3β-HSD, proceso suprimido por la melatonina mediante la downregulación de Per11. Dado que el cortisol y las catecolaminas cooperan en respuestas de estrés, la melatonina podría modular indirectamente la actividad adrenérgica al alterar el balance cortisol/catecolaminas2.
Cronodisrupción y su Impacto en la Homeostasis Adrenérgica
La exposición crónica a luz artificial o turnos laborales nocturnos altera los ritmos circadianos de melatonina y cortisol, fenómeno conocido como cronodisrupción2. En condiciones normales, la melatonina alcanza su pico durante la noche, mientras el cortisol lo hace al amanecer2. La inversión de este patrón, como ocurre en trabajadores nocturnos, se asocia con elevación persistente de catecolaminas, hiperactividad simpática y mayor riesgo de hipertensión y diabetes2. Estudios en roedores muestran que la deleción de genes reloj como Per2 o Cry1 reduce la producción de corticosterona y atenúa la respuesta a ACTH, indicando que la integridad del oscilador circadiano adrenal es esencial para la síntesis coordinada de glucocorticoides y catecolaminas1.
Efectos Directos de la Melatonina sobre la Liberación y Metabolismo de Catecolaminas
Inhibición de la Síntesis y Liberación en la Médula Suprarrenal
En cultivos de células cromafines, la melatonina reduce la liberación de dopamina y noradrenalina en respuesta a estímulos colinérgicos o depolarización por KCl4. Este efecto se correlaciona con la disminución de la actividad de la TH y la DBH, así como con la reducción en los niveles de cAMP intracelular4. Además, la melatonina potencia la acción inhibitoria de BMP-4 sobre la TH, un mecanismo mediado por la upregulación de los receptores de BMP (Alk2 y Bmpr2) y la supresión de Smad6/7, inhibidores endógenos de la señalización SMAD4. Estos hallazgos sugieren que la melatonina actúa como modulador negativo de la síntesis de catecolaminas, tanto de forma directa como a través de la potenciación de señales inhibitorias extracelulares.
Modulación del Metabolismo de Catecolaminas en el Sistema Nervioso Central
Aunque la mayoría de los estudios se centran en la médula suprarrenal, evidencia preliminar indica que la melatonina también regula el metabolismo de catecolaminas en el cerebro. En neuronas del núcleo estriado de ratón, la melatonina disminuye la expresión de genes reloj como Bmal1 y Per2, lo que podría afectar la liberación rítmica de dopamina en áreas relacionadas con la motivación y la recompensa1. Además, en modelos de estrés oxidativo, la melatonina previene la depleción de dopamina inducida por neurotoxinas, gracias a sus propiedades antioxidantes y antiapoptóticas4.
Interacciones con Otras Hormonas y Factores de Crecimiento
Sinergia con Glucocorticoides y Antagonismo con Mineralocorticoides
La melatonina exhibe efectos contrastantes según el tipo de hormona esteroidea presente. En células PC12, potencia la inducción de TH por dexametasona (un glucocorticoide) mediante el aumento de la expresión del receptor de glucocorticoides (GR)4. Por el contrario, inhibe la inducción de TH por aldosterona (mineralocorticoide) o dihidrotestosterona (andrógeno), sin afectar la expresión de sus receptores4. Esta selectividad sugiere que la melatonina modula la respuesta adrenérgica en función del entorno hormonal, favoreciendo las respuestas mediadas por glucocorticoides durante situaciones de estrés agudo.
Rol de BMP-4 en la Regulación Adrenérgica
La proteína morfogenética ósea 4 (BMP-4), expresada en la médula suprarrenal, actúa como factor paracrino que inhibe la síntesis de catecolaminas4. La melatonina sinergiza con BMP-4 al aumentar la fosforilación de SMAD1/5/8 y la transcripción de genes diana como Id1, amplificando así su efecto inhibitorio sobre la TH4. Este mecanismo podría ser relevante en condiciones patológicas como el feocromocitoma, donde la disregulación de BMP-4 y melatonina contribuiría a la hipersecreción de catecolaminas.
Implicaciones Fisiopatológicas y Terapéuticas
Cronodisrupción y Enfermedades Cardiometabólicas
La alteración de los ritmos circadianos de melatonina y cortisol se asocia con resistencia a la insulina, obesidad y enfermedades cardiovasculares2. La elevación crónica de catecolaminas, producto de la cronodisrupción, promove la lipólisis excesiva, gluconeogénesis hepática y vasoconstricción, procesos clave en la patogénesis de la diabetes tipo 2 y la hipertensión arterial24. Estudios epidemiológicos en trabajadores nocturnos muestran una correlación entre niveles bajos de melatonina, altos de noradrenalina, y mayor prevalencia de arritmias cardiacas2.
Perspectivas Terapéuticas con Melatonina
La suplementación con melatonina ha demostrado eficacia en modelos animales de hipertensión y fallo cardiaco, reduciendo los niveles plasmáticos de noradrenalina y atenuando la hiperactividad simpática4. En humanos, estudios piloto indican que la administración de melatonina de liberación prolongada mejora el control glucémico en diabéticos tipo 2, posiblemente mediante la normalización de los ritmos de cortisol y catecolaminas2. Sin embargo, se requieren ensayos clínicos robustos para establecer dosis óptimas y efectos a largo plazo.
Conclusiones
La melatonina emerge como un regulador clave de la síntesis y liberación de catecolaminas, actuando a través de mecanismos moleculares que incluyen la inhibición de la tirosina hidroxilasa, la modulación de genes reloj como Per1, y la interacción con vías de señalización de BMP-4 y glucocorticoides. Su capacidad para sincronizar los ritmos circadianos adrenales sugiere que la cronoterapia con melatonina podría ser beneficiosa en enfermedades caracterizadas por desregulación adrenérgica, como la hipertensión y el feocromocitoma. Futuras investigaciones deberán explorar las interacciones entre la melatonina exógena y los tratamientos antihipertensivos o antidiabéticos, así como su impacto en la calidad de vida de poblaciones expuestas a cronodisrupción.
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