Liberación de Histamina.

Liberación y funciones de la histamina endógena

La histamina desempeña acciones fisiológicas importantes.

Después de ser liberada de los gránulos de depósito como resultado de la interacción del antígeno con anticuerpos del tipo de la inmunoglobulina E (IgE) en la superficie de las células cebadas, la histamina interviene de manera decisiva en la hipersensibilidad inmediata y en las respuestas alérgicas.

Las acciones de la histamina en el músculo liso de bronquios y vasos sanguíneos explican muchos de los síntomas de la respuesta alérgica. Además, algunos fármacos actúan de modo directo en las células cebadas para liberar histamina y ello ocasiona efectos adversos. La histamina desempeña una función importante en la regulación del ácido gástrico y también modula la liberación de neurotransmisores.

Participación en respuestas alérgicas.

Las principales células efectoras en las reacciones de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y los basófilos (Schwartz, 1994).

Como parte de la respuesta alérgica a un antígeno se generan anticuerpos IgE que se unen a la superficie de las células cebadas y los basófilos por medio de receptores específicos para Fc de gran afinidad; el receptor en cuestión, FcεRI, consiste en cadenas α y β y dos cadenas γ . Las personas atópicas generan anticuerpos IgE contra los antígenos inhalados comúnmente; lo anterior constituye un rasgo hereditario, y confiere una predisposición para padecer rinitis, asma y dermatitis atópica.

El antígeno establece un puente entre las moléculas de IgE y a través de FcεRI activa las vías de señalización en las células cebadas o los basófilos, con la participación de las tirosina cinasas y la fosforilación subsecuente de múltiples sustratos proteínicos en término de 5 a 15 segundos de establecer contacto con el antígeno.

Las proteínas cinasas que intervienen, incluyen las cinasas Lyn y Syk vinculadas con Src. Sobresalen entre las proteínas fosforiladas las subunidades β y γ de FcεRI por sí mismas y las fosfolipasas C (PLC)γ1 y PLCγ2 y como consecuencia la generación de trifosfato de inositol (IP3) y la movilización de calcio intracelular . Los fenómenos mencionados desencadenan la exocitosis del contenido de los gránulos secretores.

 

Liberación de otros autacoides.

La liberación de histamina explica sólo en forma parcial los efectos biológicos que aparecen con las reacciones de hipersensibilidad inmediata, ante el espectro amplio de otros mediadores de inflamación liberados con la activación de células cebadas.

La estimulación de los receptores de IgE activa también a la fosfolipasa A2 (PLA2, phospholipase A2) con lo cual se producen muy diversos mediadores que incluyen el factor de activación plaquetaria (PAF; platelet-activating factor) y metabolitos del ácido araquidónico como los leucotrienos C4 y D4, que contraen el músculo del árbol bronquial . Las cininas son generadas también durante algunas reacciones alérgicas. De esa manera, las células cebadas secretan diversos mediadores de inflamación, además de la histamina, y cada uno contribuye a los principales síntomas de la respuesta alérgica.

Regulación de la liberación del mediador.

La enorme variedad de mediadores liberados durante la respuesta alérgica pudiera explicar la ineficacia de fármacos que se dirigen a un solo mediador. Los agentes que actúan en los receptores muscarínicos o en los adrenérgicos α intensifican la liberación de mediadores, efecto de escasa importancia clínica.

La epinefrina y fármacos similares que actúan por medio de receptores adrenérgicos β2 incrementan la cantidad de AMP cíclico en las células y de este modo inhiben las actividades secretorias de células cebadas. A pesar de todo, los efectos beneficiosos de los agonistas adrenérgicos β en estados alérgicos como el asma, son causados más bien por la relajación del músculo liso de bronquios.

 

Liberación de histamina por parte de fármacos, péptidos, venenos y otros agentes.

Muchos compuestos, que incluyen un gran número de agentes terapéuticos, estimulan la liberación de histamina en forma directa de las células cebadas y sin sensibilización previa. Existe mayor posibilidad de que las respuestas de esa índole surjan después de la inyección intravenosa de algunas sustancias, en particular bases orgánicas, como amidas, amidinas, compuestos de amonio cuaternario, de piridinio, piperidinas y alcaloides (Rothschild, 1966). La respuesta también puede ser desencadenada por tubocurarina, succinilcolina, morfina, algunos antibióticos, medios de contraste radiográficos y algunos expansores plasmáticos hechos a base de carbohidratos. El fenómeno despierta preocupación clínica y pudiera explicar reacciones anafilactoides inesperadas. Por ejemplo, el síndrome del hombre rojo inducido por vancomicina, en que se detectan hipotensión e hiperemia de la mitad superior del cuerpo y la cara, puede ser mediado por la liberación dehistamina.

Recordando anestesico locales:

Los anestésicos locales del grupo éster, prácticamente no se utilizan en la actualidad, por la menor duración de su efecto y por producir más fenómenos alérgicos que los del grupo amida. Pertenecen al grupo éster los siguientes fármacos: cocaína, benzocaína, procaína, tetracaína y clorprocaína.

Los anestésicos locales del grupo amida, presentan múltiples ventajas respecto a los anteriores, sobre todo una menor incidencia de efectos secundarios. Pertenecen a este grupo: lidocaína, mepivacaína, prilocaína, bupivacaína, articaína y ropivacaína, introducido recientemente.

 

Erythema of the face:

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Phlebitis:

Phlebitis is described as an inflammation of a vein that is usually caused by drug administration. Phlebitis has been observed in patients administered with vancomycin and it is thought to occur because of the low pH of the drug. Vancomycin is known to have a pH of between 2.8 and 4.5 making it extremely acidic. The interaction of the acidic therapeutic causes a direct irritation to the vascular wall and hence an immune response is mounted via histamine release from mast cells. The blood neutralises the vancomycin but phlebitis becomes a problem when it comes in contact with the vascular walls directly. Symptoms of the condition are similar to those that are experienced for RMS, erythema and pruritis, but much less severe; erythema and inflammation are generally experienced at the site of injection of the vancomycin. NSAIDs are recommended for treatment of the swelling and pain of the condition.

 

 

Además de los agentes terapéuticos, algunos compuestos de experimentación estimulan la liberación de histamina como su característica farmacológica dominante. El prototipo es la sustancia polifásica conocida como compuesto 48/80, que es una mezcla de polímeros de bajo peso molecular de p-metoxi-N-metilfenetilamina, de la cual el hexámero es el más activo.

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Los polipéptidos básicos a menudo son liberadores eficaces de la histamina y dentro de límites precisos, su potencia suele incrementar el número de grupos básicos. Por ejemplo, la bradicinina es un débil liberador de histamina, en tanto que la calidina (Lis-bradicinina) y la sustancia P, aminoácidos con una mayor carga positiva, son más activos. Algunos venenos como el de la avispa, contienen potentes péptidos que liberan histamina (Johnson y Erdös, 1973). La polimixina B es muy activa. Los polipéptidos básicos liberados al surgir la lesión hística constituyen estímulos fisiopatológicos para la secreción de células cebadas y basófilos.

En cuestión de segundos de haber inyectado por vía intravenosa un liberador de histamina las personas perciben una sensación de ardor y prurito; el efecto en cuestión, más intenso en las palmas de las manos y en la cara, la piel cabelluda y las orejas, pronto es seguido de una sensación de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor rápidamente se propaga al tronco. Disminuye la presión arterial, se acelera la frecuencia cardiaca y la persona por lo común señala que tiene cefalea. Después de unos minutos se recupera la presión arterial y en la piel aparecen zonas con abundantes ronchas. A menudo aparecen cólicos, náuseas, hipersecreción de ácido en el estómago y moderado broncoespasmo. El efecto pierde intensidad con las inyecciones sucesivas, a medida que se agotan las reservas de histamina en las células cebadas. Los liberadores de histamina no agotan la cantidad de histamina que no proviene de tales células.

 

Mecanismos de acción de los agentes que liberan histamina.

Las sustancias que liberan histamina activan las respuestas secretoras de las células cebadas y de los basófilos al hacer que aumente el calcio intracelular. Algunos son ionóforos y facilitan de modo directo la penetración de dicho ion en la célula; otros, como la neurotensina, actúan en los receptores específicos acoplados a proteína G (GPCR, G protein-coupled receptors). A diferencia de ello, no hay datos exactos sobre el mecanismo por el cual los secretagogos básicos (como sustancia P, mastoparan, calidina, compuesto 48/80 y polimixina B) liberan la amina mencionada. Los agentes en cuestión activan de modo directo las proteínas Gi después de que han sido captados por la célula (Ferry et al., 2002), y datos más recientes señalan la participación de un GPCR de la superficie celular, en la familia del gen vinculado con Mas o la proteína CD47 vinculada con integrina, acoplada a Gi (Sick et al., 2009). Los efectores en etapas ulteriores al parecer son subunidades βγ liberadas de Gαi, que activan la vía de PLCβ-IP3-Ca2+. Los complejos de antígenos-IgE ocasionan movilización del calcio almacenado y activación de isoformas de PLCγ, como se describió antes en “Participación en respuestas alérgicas”.

 

Liberación de histamina por otros medios.

Entre los trastornos clínicos vinculados con la liberación de histamina están las urticarias por frío, las colinérgicas y las solares. Algunas de ellas comprenden respuestas secretoras específicas de las células cebadas y de IgE fijada a células. Sin embargo, en casos de daño celular inespecífico de cualquier origen, es posible que se libere histamina. Un ejemplo conocido es el rubor y la urticaria después de rascarse la piel.

 

Mayor proliferación de células cebadas y de basófilos y de tumores carcinoides gástricos.

En la urticaria pigmentada (mastocitosis cutánea) las células cebadas se concentran en la capa superior de la piel y originan lesiones pigmentadas que generan prurito cuando se les frota.

En la mastocitosis sistémica la proliferación excesiva de dichas células aparece también en otros órganos.

Los sujetos con los síndromes mencionados presentan signos y síntomas de muy diversa índole atribuibles a la liberación excesiva de histamina, que incluyen urticaria, dermografismo, prurito, cefalea, debilidad, hipotensión, rubor facial y otros efectos diversos en el tubo digestivo como diarrea o úlcera péptica. Los episodios de activación de las células mencionadas, que se acompañan de la liberación sistémica de histamina, son desencadenados por estímulos de diversa índole como ejercicio, picaduras de insectos, exposición al calor y a fármacos que liberan de manera directa histamina o a otros a los que son alérgicos los pacientes. En la leucemia mielógena existe un número excesivo de basófilos en la sangre, y elevan su contenido de histamina a valores más altos que pueden contribuir al prurito crónico. Los tumores carcinoides de estómago secretan histamina, lo que explica los episodios de vasodilatación que son parte de las placas eritematosas “geográficas”.

Secreción de ácido gástrico.

La histamina que actúa en los receptores H2 es un potente secretagogo gástrico y desencadena la secreción abundante de ácido de las células parietales (fig. 45-1); también incrementa la producción de pepsina y del factor intrínseco. La secreción de ácido gástrico por parte de células parietales también es causada por estimulación del nervio vago y por la hormona intestinal gastrina. Sin embargo, indudablemente la histamina es el mediador fisiológico dominante de la secreción de ácido; el bloqueo de los receptores H2, además de antagonizar la secreción de ácido en respuesta a la histamina, también inhibe las reacciones a la estimulación vagal y por la gastrina.

 

Sistema nervioso central.

Hay abundantes pruebas de que la histamina actúa como neurotransmisor en el SNC. Las neuronas que contienen histamina controlan las funciones homeostáticas y superiores del cerebro que incluyen regulación del ciclo del sueño y vigilia, ritmos circadianos y de alimentación, inmunidad, aprendizaje, memoria, consumo de líquidos y temperatura corporal (Haas et al., 2008). Sin embargo, los animales con bloqueo génico que carecen de histamina o de sus receptores presentan sólo defectos sutiles, salvo que se les estimule en este sentido, y ninguna enfermedad de seres humanos ha sido vinculada directamente con la disfunción del sistema histamínico cerebral. La histamina, la histidina descarboxilasa, las enzimas que metabolizan a la histamina y los receptores H1, H2 y H3 están distribuidos en forma amplia pero irregular en el SNC (Haas et al., 2008). Los receptores H1 guardan relación con elementos neuronales y no neuronales (como neuroglia, células hemáticas, vasos sanguíneos) y se concentran en regiones que controlan la función neuroendocrina, la conducta y el estado nutricional.

La distribución de los receptores H2 es más constante y congruente con proyecciones histaminérgicas en comparación con los receptores H1, lo cual sugiere que median muchas de las acciones postsinápticas de la histamina. Los receptores H3 también muestran una concentración heterogénea en áreas que reciben proyecciones histaminérgicas, dato congruente con su función como autorreceptores presinápticos. La histamina inhibe el apetito e intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1, lo cual explica la sedación por parte de los antihistamínicos clásicos (Haas et al., 2008).